文｜動(dòng)脈網(wǎng)
縱觀整個(gè)商業(yè)發(fā)展史，破產(chǎn)、倒閉是絕大多數(shù)創(chuàng)業(yè)公司的宿命。但是，上市公司、獨(dú)角獸、獲得過(guò)多輪大額融資的明星公司在短期內(nèi)接連宣布破產(chǎn)，就顯得不那么正常了。
根據(jù)外媒Fierce Biotech統(tǒng)計(jì)，截止10月30日，今年已關(guān)閉或計(jì)劃關(guān)閉的生物技術(shù)公司已有22家，是去年的3倍之多。而且，就在11月，又有新的生物制藥企業(yè)宣布關(guān)閉，未來(lái)兩月或許還將有其他生物制藥企業(yè)登上今年的死亡名單。
根據(jù)公開(kāi)報(bào)道統(tǒng)計(jì)，2023年部分宣布關(guān)閉的生物制藥企業(yè)
事實(shí)上，生物制藥領(lǐng)域從年初就釋放了強(qiáng)烈的悲觀信號(hào)。1月，7家生物制藥企業(yè)接連宣布關(guān)閉，給剛剛進(jìn)入新一年的投資人與創(chuàng)業(yè)者澆了一盆冷水，行業(yè)也因此蒙上了一層陰影。2月，情況絲毫不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，甚至更加惡劣，有9家生物制藥企業(yè)先后宣布關(guān)閉或破產(chǎn)清算。
在這些企業(yè)的關(guān)停聲明中，大部分公司將關(guān)閉原因歸咎于“當(dāng)前充滿挑戰(zhàn)的融資環(huán)境，難以維持公司發(fā)展所需的時(shí)間和資金”。但是，深究發(fā)現(xiàn)，原因并不如此簡(jiǎn)單。
資本寒冬不背鍋，這些企業(yè)倒閉主要是內(nèi)因
雖然全球資本市場(chǎng)進(jìn)入了寒冬期，生物制藥企業(yè)的融資較往年更加困難。但是，融資環(huán)境變差并不是這些企業(yè)倒閉的主要原因，融資問(wèn)題在所有倒閉因素中的占比或許都不到10%。通過(guò)詳細(xì)梳理，這些倒閉的生物制藥企業(yè)，絕大部分都是因?yàn)樽陨硪蛩囟P(guān)閉。
第一，臨床試驗(yàn)失敗是這些企業(yè)決定破產(chǎn)的最主要因素。在統(tǒng)計(jì)的30多家企業(yè)中，約有50%是因?yàn)楹诵墓芫€的臨床試驗(yàn)失敗而選擇破產(chǎn)清算。
例如，生物制藥公司Tricida在2022年10月公布其核心管線veverimer的III期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)，后于2023年1月申請(qǐng)破產(chǎn)清算；荷蘭生物技術(shù)企業(yè)Xenikos在2023年1月宣布其抗體組合療法與Incyte JAK抑制Jakaf的III期臨床試驗(yàn)由于達(dá)到協(xié)議規(guī)定的60天死亡率停止邊界而終止，并計(jì)劃關(guān)停公司。
另外，許多曾備受資本市場(chǎng)關(guān)注的生物制藥公司也因臨床試驗(yàn)失敗而倒閉關(guān)門。曾獲得諾和諾德、輝瑞等知名公司上億美元投資的Aristea在2023年2月宣布：鑒于正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的安全性結(jié)果，已停止RIST4721的開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。隨著該項(xiàng)目的結(jié)束，Aristea也迅速關(guān)停。
第二，項(xiàng)目推進(jìn)緩慢，企業(yè)融資困難是另一原因。例如，成立于2013年的紅細(xì)胞療法（RCT）鼻祖Rubius Therapeuticss，如今已啟動(dòng)清算和解散程序。此前，Rubius曾在七年內(nèi)完成超7億美元融資。從2013年到2017年，Rubius幾乎都在構(gòu)建RCT平臺(tái)。直到2018年，Rubius在完成C輪融資時(shí)，其資金用途是加速第一波RCT產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。
Rubius融資歷程
基于RCT技術(shù)平臺(tái)，Rubius率先研發(fā)了PTX-134，主要針對(duì)苯丙酮尿癥。但是，RTX-134在苯丙酮尿癥的臨床I期研究中宣告失敗。之后，Rubius宣布停止紅細(xì)胞療法在苯丙酮尿癥及其他罕見(jiàn)病的臨床試驗(yàn)，并將目光轉(zhuǎn)向癌癥和自身免疫疾病領(lǐng)域。
在癌癥領(lǐng)域，Rubius布局研發(fā)了針對(duì)實(shí)體瘤的RTX-224、RTX-240等產(chǎn)品管線，并將其推進(jìn)到臨床I期。但是，2022年，Rubius決定停止這兩條已處于臨床試驗(yàn)階段的研發(fā)管線，其認(rèn)為這兩款療法不具備繼續(xù)投入的前景。在縮減研發(fā)管線后不久，Rubius就決定尋求出售或合并。
與Rubius的命運(yùn)截然相反，Anokion等紅細(xì)胞療法的后起之秀發(fā)展十分順利。據(jù)了解，Anokion在2022年5月公布了其主要候選藥物KAN-101用于治療乳糜瀉的臨床I期的積極數(shù)據(jù)。隨后，Anokion在2022年10月獲得了輝瑞公司提供的3500萬(wàn)美元股權(quán)投資。同時(shí)，Anokion與輝瑞達(dá)成協(xié)議，將利用輝瑞的開(kāi)發(fā)專長(zhǎng)和能力支持KAN-101的持續(xù)臨床開(kāi)發(fā)。
紅細(xì)胞療法鼻祖與后起之秀的的境遇之差，直教人感嘆命運(yùn)之玄奇。需要說(shuō)明的是，Rubius的關(guān)閉，并不是單一因素導(dǎo)致的，而是由管線失敗、推進(jìn)緩慢、資金不足等多項(xiàng)因素構(gòu)成的。
除上述原因外，商業(yè)化、法律訴訟、藥監(jiān)部門監(jiān)管、投資者意見(jiàn)分歧等因素也迫使一部分企業(yè)關(guān)停。
其中，Goldfinch Bio的核心產(chǎn)品GFB-887已經(jīng)走到臨床II期，但是，由于商業(yè)化問(wèn)題，該公司暫停了該產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)，并在今年1月初宣布了破產(chǎn)。另外，加拿大公司Medicago推出了植物源重組新冠疫苗Covifenz，但也因商業(yè)化問(wèn)題而關(guān)閉。
Vyera Pharmaceuticals則是遭遇了法律訴訟。2020年1月，美國(guó)聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)對(duì)Vyera提起訴訟，指控其哄抬藥價(jià)（一夜暴漲55倍），以維持弓形蟲(chóng)病藥物Daraprim的壟斷地位。2021年12月，該訴訟達(dá)成和解，和解協(xié)議要求Vyera在10年內(nèi)向消費(fèi)者提供4000萬(wàn)美元救濟(jì)，并以生產(chǎn)成本價(jià)向仿制藥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手提供Daraprim。2023年5月，Vyera申請(qǐng)破產(chǎn)，其將原因歸咎于利潤(rùn)下降、仿制藥競(jìng)爭(zhēng)以及關(guān)于Daraprim的持續(xù)訴訟。
藥監(jiān)部門的監(jiān)管也讓一部分企業(yè)走向倒閉，如Antios Therapeutics、Athenex等公司。以Athenex為例，Athenex的核心產(chǎn)品口服紫杉醇雖然完成III期臨床試驗(yàn)，但FDA卻回復(fù)拒批。原因是FDA認(rèn)為口服紫杉醇較靜脈注射紫杉醇對(duì)患者構(gòu)成安全風(fēng)險(xiǎn)，并擔(dān)憂其療效的不確定性。此后，Athenex將重心轉(zhuǎn)移至細(xì)胞療法，但在2022年3月，其神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞療法由于在臨床I期出現(xiàn)患者死亡事件被FDA緊急叫停，隨后在2023年5月宣布破產(chǎn)。
還有企業(yè)因?yàn)橥顿Y者意見(jiàn)分歧而關(guān)停，如tRNA藥物研發(fā)公司Theonys。該公司聯(lián)合創(chuàng)始人Peter Dedon教授表示：“作為一名科學(xué)創(chuàng)始人，Theonys的情況讓我非常沮喪。Theonys背后的科學(xué)技術(shù)非常強(qiáng)大，創(chuàng)始人和大部分成員都是tRNA表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明人。因此，公司因投資者失誤而倒閉，至少可以說(shuō)是令人難過(guò)的?！?/p>
總的來(lái)看，這些生物制藥企業(yè)倒閉，絕大部分在于內(nèi)因，資本寒冬、當(dāng)前的融資環(huán)境不能為其倒閉背鍋。創(chuàng)業(yè)者只有正視這些內(nèi)因，避開(kāi)這些問(wèn)題，才能走得更遠(yuǎn)。
裁員、轉(zhuǎn)型難自救，創(chuàng)新生物制藥公司趁機(jī)借殼上市
面對(duì)破產(chǎn)危機(jī)，企業(yè)決策層自然會(huì)嘗試各種各樣的自救方式。
有的企業(yè)寄希望于裁員、賣身。如Athenex遭遇危機(jī)后，迅速啟動(dòng)裁員，并先后出售位于敦刻爾克的制造工廠和位于中國(guó)的API原料藥工廠。但最終，Athenex還是以破產(chǎn)離場(chǎng)。
曾7年斬獲7億美元融資的紅細(xì)胞療法鼻祖Rubius 在核心管線受挫后通過(guò)多輪裁員、縮減研發(fā)管線等方式自救，但這些動(dòng)作都是徒勞。其在宣布轉(zhuǎn)型發(fā)展新一代紅細(xì)胞平臺(tái)后兩個(gè)月，就匆匆宣布尋求出售或合并。
盡管這些危機(jī)中的企業(yè)多數(shù)都走向了關(guān)停，但也有少部分企業(yè)和其他公司合并，抱團(tuán)取暖延長(zhǎng)了現(xiàn)金流。例如，TCR-T領(lǐng)域企業(yè)Adaptimmune在削減產(chǎn)品線、解雇員工后，終于與TCR2 Therapeutics戰(zhàn)略合并，現(xiàn)金跑道延長(zhǎng)至3年以后；Aileron在收購(gòu)Lung Therapeutics之后，私募所得及收購(gòu)后現(xiàn)金將滿足公司到2024年第四季度的運(yùn)營(yíng)和資本支出。
除此外，隨著大批上市公司倒下，一部分生物制藥企業(yè)看準(zhǔn)時(shí)機(jī)，趁機(jī)“借殼上市”。例如，Angion Biomedica在經(jīng)歷一系列試驗(yàn)失敗后，與Elicio于2023年1月完成合并。合并后的公司將以Elicio的名稱運(yùn)營(yíng)，股票代碼也從“ANGN”變?yōu)椤癊LTX”；Magenta在暫停了臨床研究后與Dianthus于2023年9月完成合并，合并后公司以Dianthus名稱運(yùn)營(yíng)，并在納斯達(dá)克以股票代碼“DNTH”進(jìn)行交易。
與此類似的還有Cyclo Therapeutics借ATM的殼以“CYTH”代碼登陸納斯達(dá)克；DMK Pharmaceuticals借Adamis的殼以“DMK ”代碼在納斯達(dá)克資本市場(chǎng)進(jìn)行交易；Tourmaline借Talaris的殼在納斯達(dá)克以股票代碼“TRML”進(jìn)行交易。
對(duì)于有較好臨床數(shù)據(jù)但資金不足的生物制藥企業(yè)，市場(chǎng)通常也會(huì)以收購(gòu)、并購(gòu)等方式讓其體面退場(chǎng)，并繼續(xù)推進(jìn)其管線。例如，專攻免疫療法的Surface Oncology，其在被收購(gòu)之前，曾于2022年11月宣布其抗體SRF388作為單藥治療非小細(xì)胞肺癌患者的積極臨床結(jié)果。根據(jù)積極結(jié)果，Surface開(kāi)始了SRF388與抗PD-1抗體Keytruda組合治療的臨床II期試驗(yàn)。
2023年4月，Surface又公布了SRF114的新臨床前數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，抗CCR8和抗PD-1聯(lián)合治療增加了腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并改善了檢查點(diǎn)抑制劑耐藥黑色素瘤模型的總生存率。
或許是基于Surface公布的臨床數(shù)據(jù)，Coherus于2023年6月以6500萬(wàn)美元收購(gòu)了Surface。收購(gòu)?fù)瓿珊?，Coherus新增四個(gè)不同臨床階段的資產(chǎn)：Toripalimab、Casdozokitug（SRF388）、CHS-114（SRF114）、CHS-006。
再比如2023年2月宣布戰(zhàn)略重組的腫瘤免疫療法公司Apexigen，其在2023年5月被Pyxis Oncology以1600萬(wàn)美元的價(jià)格收購(gòu)，獲得其抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。Pyxis Oncology在收購(gòu)前就十分看好Apexigen的核心管線Sotigalimab，其總裁兼首席執(zhí)行官Lara S. Sullivan表示：“今天是公司的一個(gè)重要里程碑，因?yàn)槲覀冊(cè)黾恿藄otigalimab，這是一種潛在的一流CD40激動(dòng)劑，對(duì)以前使用PD-(L)1抑制劑的患者具有抗癌活性，并增強(qiáng)了我們的ADC能力?！?/p>
Apexigen也沒(méi)有辜負(fù)期望。就在一個(gè)月后，Apexigen就公布了評(píng)估Sotigalimab聯(lián)合dox（多柔比星藥品）治療晚期軟組織肉瘤患者的新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示：Sotigalimab聯(lián)合dox是安全的且耐受性良好，患者的總生存期也明顯增加。在所有評(píng)估的晚期軟組織肉瘤患者中，中位總生存期為35.6個(gè)月，高于dox單獨(dú)治療時(shí)患者12.8-20個(gè)月的總生存期數(shù)據(jù)。
可以看到，對(duì)于有良好臨床數(shù)據(jù)的企業(yè)，市場(chǎng)仍然會(huì)通過(guò)多種方式助力其推進(jìn)項(xiàng)目。而核心管線遭遇臨床試驗(yàn)失敗的企業(yè)，則是走向破產(chǎn)倒閉。不過(guò)，這些破產(chǎn)倒閉的企業(yè)中，其中一部分上市公司會(huì)將自己唯一有價(jià)值的東西——上市公司的身份，一起賣掉。
總的來(lái)看，大部分走向倒閉的生物制藥企業(yè)，或許真的不冤。
倒閉潮來(lái)襲，生物制藥企業(yè)如何絕境逆襲？
從年初至今，全球已有約30家生物制藥企業(yè)宣布關(guān)停。在這一輪的倒閉浪潮中，如何活下來(lái)是所有生物制藥企業(yè)都需考慮的問(wèn)題。
或許，那些從絕境中實(shí)現(xiàn)自我拯救的企業(yè)可以給我們帶來(lái)一些啟示。
在倒閉的生物制藥企業(yè)中，核心管線的臨床試驗(yàn)失敗是最主要的因素。成立于2002年的Reata也曾遭遇臨床III期失敗，但其后來(lái)卻被渤健溢價(jià)59%以73億美元收購(gòu)。
據(jù)悉，Reata此前研發(fā)了小分子Nrf2激活劑新藥bardoxolone，用于治療由Alport綜合征導(dǎo)致的慢性腎病?；赽ardoxolone的前景，雅培在2010年以4.5億美元獲得獲得了該藥物在美國(guó)以外的市場(chǎng)權(quán)益。可惜的是，該藥物在完成臨床III期試驗(yàn)、遞交注冊(cè)申請(qǐng)后，被FDA以臨床數(shù)據(jù)不能說(shuō)明藥物有效性而拒絕。2023年5月，Reata最終宣布停止了bardoxolone管線。
與此同時(shí)，Reata基于Nrf2激動(dòng)劑研發(fā)出的另一款藥物Omaveloxolone（商品名：Skyclarys）在研發(fā)九年之后終于在今年作為“First in class”藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)癥（一種罕見(jiàn)病）。
目前，Omaveloxolone在市場(chǎng)上沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手?；蛟S是基于此，渤健于7月25日宣布溢價(jià)59%，以73億美元收購(gòu)Reata Pharmaceuticals，以加強(qiáng)其神經(jīng)和罕見(jiàn)病業(yè)務(wù)。
值得一提的是，Nrf2激動(dòng)劑可以改善細(xì)胞線粒體的功能，這使其可能用于治療阿茲海默癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。而Reata基于Nrf2激動(dòng)劑推出的獲批藥物Omaveloxolone證明了其實(shí)力，未來(lái)或?qū)⒀邪l(fā)出更多基于Nrf2激動(dòng)劑的藥物。
疫苗研發(fā)商N(yùn)ovava也是一個(gè)代表性案例。其在成立34年后，仍然沒(méi)有一款產(chǎn)品獲批上市，且其針對(duì)老年人呼吸道合胞病毒的RSV F疫苗在臨床III期中未達(dá)主要終點(diǎn)，以失敗告終。
之后，Novava的另一款疫苗ResVax也在臨床III期研究中未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。此時(shí)，Novava已經(jīng)資不抵債，甚至觸摸到了破產(chǎn)的開(kāi)關(guān)。
但是，轉(zhuǎn)折從2020年開(kāi)始。隨著新冠疫情的爆發(fā)，及Novava在疫苗技術(shù)上的積累，其迅速?gòu)亩嗵帿@取了資金，并研發(fā)出了新冠疫苗。據(jù)介紹，其疫苗對(duì)于新冠肺炎感染的總體保護(hù)率為90.4%，對(duì)重癥的有效性為100%。同時(shí)，其基于重組蛋白技術(shù)的疫苗較mRNA疫苗具有易于存儲(chǔ)和運(yùn)輸?shù)膬?yōu)勢(shì)。此種背景下，Novavax從破產(chǎn)邊緣崛起，并在2021年一躍成為市值260億美元的公司。
2023年8月，Novavax發(fā)布的財(cái)報(bào)顯示：其在第二季度營(yíng)收4.24億美元，高于分析師預(yù)期的2.4億美元。10月，Novavax宣布其新冠佐劑疫苗(NVX-CoV2601)已獲FDA的緊急使用授權(quán)，可用于12歲及以上人群預(yù)防新冠肺炎的主動(dòng)免疫。同時(shí)，該疫苗獲得了美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的推薦。
從Novavax的案例看，僅有技術(shù)，仍會(huì)走向破產(chǎn)，如Theonys公司的創(chuàng)始人和大部分成員都是tRNA表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明人，擁有強(qiáng)大技術(shù)實(shí)力，但最后還是關(guān)停。而應(yīng)用場(chǎng)景、產(chǎn)品的選擇在商業(yè)上至關(guān)重要。瞄準(zhǔn)合適的場(chǎng)景，基于優(yōu)秀技術(shù)平臺(tái)研發(fā)對(duì)應(yīng)的新產(chǎn)品，更能取得事半功倍的效果。
至于開(kāi)源節(jié)流等老生常談的言論，本文就不再贅述了。相信生物制藥企業(yè)的創(chuàng)始人們會(huì)有更靈敏的感知、更深刻的洞察以及更科學(xué)的決策。