界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
11月9日，和黃醫(yī)藥宣布呋喹替尼獲得美國食藥監(jiān)局（FDA）批準上市，用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成人患者（商品名Fruzaqla）。該藥成為超過十年來美國批準的首個用于前述適應(yīng)證的靶向療法，也是繼百濟神州的澤布替尼之后，又一款成功在美國上市的國產(chǎn)小分子抗腫瘤藥。
在此之前，今年1月，和黃醫(yī)藥將呋喹替尼在除中國內(nèi)地、香港及澳門以外的全球范圍針對所有適應(yīng)證的開發(fā)及商業(yè)化獨家許可授予了日本藥企武田制藥（Takeda）。該交易首付款為4億美元，總額最高達11.3億美元，一度刷新了中國小分子新藥“出海”授權(quán)交易紀錄。而本次在美獲批也觸發(fā)了武田3500萬美元的第一筆里程碑付款，以及基于凈銷售額特許權(quán)使用費。
11月9日開盤，和黃醫(yī)藥股價高升后振蕩回落，截至發(fā)稿報29.500港元/股，下跌4.84%。
呋喹替尼是一款選擇性的口服VEGFR-1、-2及-3抑制劑。據(jù)和黃醫(yī)藥公告，本次獲批基于國際多中心臨床試驗FRESCO-2研究和在中國開展的FRESCO研究兩項III期臨床試驗。
其中，F(xiàn)RESCO-2研究顯示呋喹替尼降低經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的死亡風險達34%。該藥治療組和安慰劑組相比，患者中位OS（總生存期）為7.4個月vs4.8個月（0.66 HR）；中位PFS（無進展生存期）為3.7個月vs1.8個月（HR 0.32）；DCR（疾病控制率）為56%vs16%（以上均有p<0.001）。
這兩項研究結(jié)果也支持了呋喹替尼在歐洲和日本的上市申請。其中，歐洲藥品管理局（EMA）已于今年6月受理該藥的上市申請，向日本醫(yī)藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）的申請已于今年9月提交。
和黃醫(yī)藥是香港首富李嘉誠旗下藥企，分別于2006年、2016年和2021年登陸倫交所、納斯達克和港交所，是國內(nèi)最早做創(chuàng)新藥的藥企之一。呋喹替尼是和黃醫(yī)藥首款進入商業(yè)化階段的主要產(chǎn)品，也被認為是首款國產(chǎn)抗腫瘤新藥。
早在2013年，和黃醫(yī)藥就把呋喹替尼在國內(nèi)的商業(yè)化權(quán)利授予了禮來。該藥也由雙方共同開發(fā)。2018年9月，呋喹替尼獲國家藥監(jiān)局（NMPA）批準（商品名：愛優(yōu)特），用于結(jié)腸癌的三線治療，并通過2019年國談進入國家醫(yī)保。
同時，和黃和禮來數(shù)次調(diào)整協(xié)議。目前，愛優(yōu)特在國內(nèi)的商場推廣和商業(yè)化由和黃醫(yī)藥自己主導(dǎo)，禮來需要將該產(chǎn)品總銷售額的70%-80%支付給和黃醫(yī)藥。
除了呋喹替尼外，目前，和黃醫(yī)藥還有索凡替尼（商品名：蘇泰達）和賽沃替尼（商品名：沃瑞沙）兩款進入商業(yè)化階段的主要產(chǎn)品。其分別于2020年12月、2021年6月在國內(nèi)獲批。前者是一款酪氨酸激酶抑制劑，用于治療非胰腺和胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）。后者是首款國產(chǎn)靶向MET激酶小分子抑制劑，用于具有MET 14外顯子跳變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。該藥由和黃和阿斯利康共同開發(fā)。其中，國內(nèi)開發(fā)由和黃醫(yī)藥主導(dǎo)，海外開發(fā)由阿斯利康主導(dǎo)，全球范圍內(nèi)的商業(yè)化則由阿斯利康負責。
憑借這三款產(chǎn)品先后上市并進入國家醫(yī)保，和黃醫(yī)藥業(yè)績開始抬升。2019年至2022年，公司營收為2.05億美元、2.28億美元、3.56億美元、4.26億美元。但同時，公司虧損金額也持續(xù)擴大，分別虧1.06億美元、1.26億美元、1.95億美元、3.61億美元。
最新業(yè)績顯示，今年上半年，公司總收入為5.329億美元，同比增長164%，歸母凈利潤為1.69億美元，首次扭虧為盈。不過，這主要是憑借武田的首付款確認收入2.587億美元。而前述三款產(chǎn)品貢獻的收入總計7970萬美元。
實際上，在擁擠的抗腫瘤領(lǐng)域，和黃醫(yī)藥難逃激烈的競爭。丁香園insight數(shù)據(jù)庫顯示，索凡替尼在同適應(yīng)證上的競品主要為舒尼替尼。后者的原研方為輝瑞，該藥早在2007年就在國內(nèi)獲批，甚至已納入第七批國家集采。
賽沃替尼在同靶點同適應(yīng)證上的對手則包括默克的特泊替尼、諾華的卡馬替尼、綠谷制藥的谷美替尼。另有貝達藥業(yè)的恩沙替尼、輝瑞的克唑替尼包含MET靶點。前述產(chǎn)品中，除卡馬替尼、特泊替尼僅在國外上市，在國內(nèi)正處于申請上市階段，其余均已在國內(nèi)上市。
基于此，出海、聯(lián)用、擴展適應(yīng)證是和黃醫(yī)藥的必然動作。但此前，索凡替尼赴美上市遇阻。FDA認為當時基于兩項中國III期研究以及一項美國橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持該產(chǎn)品在美國獲批，要求納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）。
這影響的不僅是索凡替尼的出海進度。和黃醫(yī)藥CEO蘇慰國在2022年8月接受《經(jīng)濟觀察報》采訪時表示，公司的原計劃是在美國自建商業(yè)化團隊，但這是基于索凡替尼和呋喹替尼都獲批的情況。但索凡替尼未獲批，后續(xù)進一步開發(fā)到注冊審批至少要兩年半、三年，甚至更長時間。如果只是呋喹替尼一個藥一個適應(yīng)證，單獨建一個獨立的商業(yè)團隊效率會比較低。這或也是和黃將呋喹替尼的海外權(quán)益授予武田的原因。
此外，和黃醫(yī)藥還和國內(nèi)外PD-(L)1公司合作，探索其小分子化藥和PD-(L)1的聯(lián)用情況。具體包括呋喹替尼和百濟的替雷利珠單抗聯(lián)用，用于治療結(jié)直腸癌；和信達的信迪利單抗聯(lián)用，用于治療子宮內(nèi)膜癌、腎細胞癌、結(jié)直腸癌、消化道腫瘤、NSCLC、宮頸癌等，其中子宮內(nèi)膜癌、腎細胞癌適應(yīng)證進入注冊試驗階段。索凡替尼則和君實的特瑞普利單抗聯(lián)用，用于治療NET、小細胞肺癌、膽管癌，其中，NET適應(yīng)證也進入注冊試驗階段。
賽沃替尼的聯(lián)用對象則為阿斯利康的PD-L1度伐利尤單抗，以及第三代EGFR抑制劑奧希替尼，其中進入注冊試驗階段的是與奧希替尼聯(lián)用治療NSCLC。