文 | 時代財經App 文若楠
編輯 | 溫斯婷
國產創(chuàng)新藥出海漸成常態(tài)化。據(jù)時代財經不完全統(tǒng)計，截至今年6月30日，國內年內已經有超過20款創(chuàng)新藥實現(xiàn)了License-out（對外授權），已披露總金額超100億美元，涉及恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、和鉑醫(yī)藥（02142.HK）、石藥集團（01093.HK）等多家藥企。其中，和黃醫(yī)藥（00013.HK）、映恩生物等企業(yè)的海外授權交易額均超過10億美元。
最新的一筆來自恒瑞醫(yī)藥。10月8日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，將公司自主研發(fā)的人表皮生長因子1/2/4（HER1/HER2/HER4）靶向藥物馬來酸吡咯替尼片在印度范圍內開發(fā)及商業(yè)化的獨家權利有償許可給印度上市公司Dr.Reddy's（瑞迪博士實驗室）。
這是恒瑞醫(yī)藥今年以來第3款創(chuàng)新藥實現(xiàn)海外授權。協(xié)議條款顯示，恒瑞醫(yī)藥將收取300萬美元的首付款，并有權收取最多1.525億美元的銷售里程碑款。在此基礎上，恒瑞醫(yī)藥亦有權按許可產品在許可區(qū)域的年度凈銷售額計算收取達到兩位數(shù)比例的銷售提成。
不過，中國創(chuàng)新藥出海并非一路坦途，有人成功闖關，亦有人遭遇“退貨”。自今年下半年以來，百濟神州（688235.SH；06160.HK；BGEN.US）、加科思（01167.HK）、基石藥業(yè)（02616.HK）、天境生物（IMAB.US）等多家藥企的創(chuàng)新藥海外開發(fā)及商業(yè)化權益接連被海外藥企退回。
隨著“退貨”事件連續(xù)發(fā)生，國產創(chuàng)新藥出海開始進入第二程。出海與否、出海機遇在哪兒，以及如何更好地出海，成為橫亙在創(chuàng)新藥企面前的考題。
“中國的醫(yī)藥創(chuàng)新不能只錨定中國本土市場，必須走國際化?！敝袊t(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖在9月下旬舉辦的第八屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會期間表示，“針對近期有部分國內創(chuàng)新藥企的產品遭外企合作方‘退單’事件，要具體情況具體分析，比如有的是因為外企調整產品線戰(zhàn)略，并非中方藥企的產品本身有問題，中方企業(yè)仍然在積極推進產品研發(fā)；此外，還有價格因素影響合作。總之，背后原因各不相同。但是可以肯定的是，合作是必須的，因為只有合作，才能相互賦能、相互賦予價值，實現(xiàn)共贏。”
重磅藥物連遭“退貨”
近年來，隨著中國創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展，疊加醫(yī)?？刭M和集采等政策的推進，單一的本土市場已經無法完全滿足中國創(chuàng)新藥企的商業(yè)化需求。在此背景下，越來越多藥企將目光瞄向海外市場。
目前，國產創(chuàng)新藥出海主要有兩種模式——自主出海和License-out“借船出?！?。其中，License-out已經成為大多數(shù)本土創(chuàng)新藥企進軍全球市場的“主通道”。
據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2019-2021年，中國藥企License-out交易數(shù)量累計達100項，交易金額累計超過240億美元。康橙投資數(shù)據(jù)亦顯示，2022年，中國創(chuàng)新藥License-out交易發(fā)生了44起，披露的交易金額達到275.50億美元，相比2021年交易總額翻倍。
但隨著全球創(chuàng)新藥競爭格局的快速轉變，中國創(chuàng)新藥“出海”出現(xiàn)新的變化，License-out交易中的不確定性亦開始顯現(xiàn)。
9月18日，百濟神州公告稱，全資間接子公司百濟神州瑞士和諾華制藥（NVS.US）簽署共同終止授權協(xié)議，百濟神州瑞士重新獲得開發(fā)、生產和商業(yè)化替雷利珠單抗（商品名：百澤安）的全部全球權利，且無需支付特許使用費。這是繼今年7月TIGIT抑制劑歐司珀利單抗（Ociperlimab）后，百濟神州從諾華手中“重新獲得”海外權益的第二款產品。
百澤安是國內第七款上市的PD-1/PD-L1產品，該筆交易曾以22億美元的總交易金額創(chuàng)下當時國內單藥授權交易金額的最高紀錄。針對協(xié)議終止原因，諾華在官網公告中表示，自雙方于2021年1月達成協(xié)議以來，PD-1抑制劑的前景發(fā)生了較大變化。因此，公司重新評估了在該領域的戰(zhàn)略，并決定終止該協(xié)議。
3天后的9月22日，天境生物公告稱，公司與艾伯維（ABBV.US）雙方將終止相關CD47抗體的許可和合作協(xié)議，將重新獲得開發(fā)和商業(yè)化包括來佐利單抗（Lemzoparlimab）在內的CD47抗體產品的全部全球權利。該終止協(xié)議于11月20日生效，終止原因與艾伯維此前的項目終止和戰(zhàn)略調整有關。
來佐利單抗是天境生物自主研發(fā)管線中的核心產品。2020年9月，天境生物和艾伯維雙方共同宣布就來佐利單抗達成合作，艾伯維將獲得來佐利單抗在大中華區(qū)以外的國家及地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的許可權。
百濟神州、天境生物的境遇并非個例。今年以來，包括諾誠健華（09969.HK；688428.SH）的奧布替尼、基石藥業(yè)的PD-L1單抗舒格利單抗（CS1001）及抗PD-1單抗Nofazinlimab（CS1003）、加科思的SHP2抑制劑、凌科藥業(yè)的JAK1抑制劑等在內的多個創(chuàng)新藥的海外開發(fā)及商業(yè)化權益均遭到海外藥企“退貨”。
“部分項目走了一半又退回來，其中原因不一，可能是受國際環(huán)境影響，也可能是項目自身問題等。但可以肯定的是，創(chuàng)新藥企業(yè)要走出去，這是毫不動搖的?！?貝達藥業(yè)董事長丁列明在上述大會期間接受時代財經等媒體采訪時表示，“怎么走出去，我認為一開始還是要借船出海，自己造不了那么大的船，經不起那樣的風浪，但慢慢到一定條件后，我們也會有一定的力量造一艘大船，走出去，這是一個大趨勢?！?/p>
如何走穩(wěn)出海路？
盡管“退貨”事件接連發(fā)生，但對外授權仍然是眼下絕大多數(shù)中國創(chuàng)新藥企業(yè)推進“出?！钡闹匾绞?。
天風證券在研報中提到，國產創(chuàng)新藥對外授權方式出海自2010年左右開始，可分為兩個階段，第一階段為2010-2019年，期間中國藥企出海數(shù)量總和僅16個，多數(shù)產品集中于腫瘤領域，國際化趨勢尚未形成。而在2020年及以后，中國創(chuàng)新藥企積累了近十年的發(fā)展成果，多個產品療效顯著獲得國際認可，出海進程正式進入第二階段，中國藥企出海及國際BD授權產品數(shù)量迅速增長，2020年一年迅速增長至12個，并連續(xù)三年快速增長，2022年達到25個出海項目，交易金額屢創(chuàng)新高，治療領域逐步擴展，出海已成為中國創(chuàng)新藥企業(yè)績增長的重要途徑之一。
而不管是哪種方式，對于中國創(chuàng)新藥企來說，要成功出海并非易事。
天風證券研報指出，無論在研發(fā)投入、產出效率，還是經營利潤等方面，目前本土藥企與歐美巨頭相比仍存在不小的差距，且新藥出海對藥企的綜合實力要求非常嚴格。另外中美新藥審批在審評申報機制、審評原則、再評價機制等方面存在一些區(qū)別，企業(yè)需要適應不同的審評程序等。
針對中外不同國家藥品審評和使用方面的差異，華領醫(yī)藥（02552.HK）創(chuàng)始人、董事長、首席執(zhí)行官陳力博士深有感觸。他在上述會議期間舉例稱，“我們在美國和中國兩個地區(qū)開展多格列艾汀臨床研究時發(fā)現(xiàn)，中美的用藥習慣方面存在差異，美國的病人希望兩個藥砸成一片。作為新藥研發(fā)企業(yè)，我們需要考慮到這項差異，目前華領醫(yī)藥專門設計了二代針對美國患者的葡萄糖激酶化合物，這個產品一天一次，且有新的化學結構?！?/p>
“中國醫(yī)藥要發(fā)展，必須要全球創(chuàng)新。但走出去不僅需要較大的投入，而且需要堅定。產品出海是雙向的，會面臨被挑剔的過程，所以項目是否有足夠的吸引力，都是需要考慮的。對于企業(yè)來說，需要不斷提高自身研發(fā)項目的質量和創(chuàng)新性?！倍×忻鞣Q。
醴澤資本管理合伙人李凱軍則從投資人的角度分享了自己的觀點。他在在上述大會期間接受媒體采訪時表示，“我們將來要投的創(chuàng)新型企業(yè)一定是全球性創(chuàng)新的企業(yè)，否則它在整個產業(yè)鏈中不會創(chuàng)造足夠的價值，去支撐它的估值，獲得更多的資金，謀求長遠的發(fā)展。在這種大趨勢下，我們所說的出海，對大型企業(yè)來講是去海外建廠、占領產品市場，對創(chuàng)新企業(yè)來講是和跨國企業(yè)合作，在發(fā)達市場進行臨床開發(fā)和市場開發(fā)，或者是被大型商業(yè)性企業(yè)并購?！?/p>
除了產品本身的質量外，百濟神州總裁、首席運營官吳曉濱在上述大會期間則分享了百濟神州在海外商業(yè)化方面的經驗。他提到，中國藥企走出去以后，都面臨一個共同的問題，即用什么人，百濟神州選擇聘用當?shù)厝恕?/p>
“我們直接聘用當?shù)貥I(yè)內有豐富工作經驗的人才，以此來組建我們的團隊，他們很熟悉當?shù)氐那闆r，擁有長期累積的資源網絡，既能幫助我們進一步發(fā)掘人才，其次在業(yè)務開展上也會更順利，不存在任何壁壘，也沒有重新認知的過程?！眳菚詾I表示。
眼下，越來越多中國創(chuàng)新藥企業(yè)也在尋求美國之外的海外市場，以尋找更大的出海“確定性”。
生物醫(yī)藥發(fā)展較為成熟的歐美市場一直是中國創(chuàng)新藥企業(yè)“出?！钡氖走x。不過，隨著“一帶一路”等相關政策的推進與支持，東南亞市場正逐漸成為藥企“出?！钡臒衢T地。
2022年，中國醫(yī)藥外包（CXO）行業(yè)龍頭藥明康德（603259.SH；02359.HK）、藥明生物（02269.HK）、金斯瑞生物（01548.HK）、科興生物（SVA.US）等紛紛在新加坡投資建廠或設立研發(fā)、商業(yè)總部，其中部分項目的投資金額甚至高達百億元人民幣。今年3月底，君實生物（688180.SH；01877.HK）宣布與康哲藥業(yè)（00867.HK）控股子公司康聯(lián)達在新加坡設立合資公司，在東南亞九國合作開發(fā)、商業(yè)化PD-1抑制劑特瑞普利單抗（商品名：拓益）。
“雖然中國企業(yè)出海很不容易，但現(xiàn)在正是中國醫(yī)藥企業(yè)揚帆出海最好的時機?！卑⑺估等驁?zhí)行副總裁、國際業(yè)務及中國總裁王磊在上述會議期間接受時代財經等媒體采訪時表示，“中國創(chuàng)新藥出海可能分幾撥，藥品質量好又有資本支持的，可以直接往歐美市場去競爭；藥物質量好但暫時缺少資本支持的，可以去發(fā)展中國家；聚焦仿制藥的，如果能跟印度競爭質優(yōu)價廉，不僅發(fā)展中國家需要，發(fā)達國家也需要?！?/p>