界面新聞記者 | 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
近日，納斯達克上市公司天境生物公告，全面終止與艾伯維就CD47單抗在研藥物——來佐利單抗（lemzoparlimab）等產(chǎn)品的合作協(xié)議。
具體而言，天境生物表示，公司收到合作方艾伯維（AbbVie）的通知，終止雙方于2020年9月3日簽訂的、隨后于2022年8月15日修訂的有關某些CD47抗體化合物和產(chǎn)品的許可和合作協(xié)議。
公告解釋，艾伯維全面終止合作協(xié)議是基于先前項目的終止和艾伯維的戰(zhàn)略決策，終止將于今年11月20日生效；公司將重新獲得開發(fā)和商業(yè)化某些CD47化合物和產(chǎn)品的全部全球權利，包括來佐利單抗（lemzoparlimab）；終止協(xié)議不影響天境生物從艾伯維收到的2億美元預付款和里程碑付款。
9月25日，就終止前述合作的原因和影響事宜，界面新聞記者聯(lián)系了天境生物，該公司沒有做出除公告內(nèi)容之外的回應。
乍看之下，天境生物與艾伯維的合作終止，似乎被歸因于外企的戰(zhàn)略調(diào)整。而僅就艾伯維方面而言，處在專利懸崖的該公司近期確實出現(xiàn)一些變化。
今年1月，艾伯維旗下明星產(chǎn)品阿達木單抗注射液，即“藥王”修美樂，在美國市場迎來了其首個生物類似藥競爭產(chǎn)品——安進的Amjevita。同年一季度，艾伯維收入122.25億美元，同比下降超8%，修美樂收入35.41億美元，同比下滑超20%，顯示了該公司的業(yè)績增長壓力。整體而言，現(xiàn)階段的艾伯維亟需更高確定性的業(yè)績引擎。于是，調(diào)整管線資源也隨之而來。
另在7月4日，另一家本土創(chuàng)新藥公司加科思公告稱，艾伯維基于資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策原因，就雙方此前的許可及合作協(xié)議發(fā)出終止通知，由此，加科思重新獲得SHP2抑制劑的全球開發(fā)及商業(yè)化權利。
曾經(jīng)，本土藥企和外企合作，一方面有利于開拓產(chǎn)品的海外市場，另一方面，依靠國際頭部企業(yè)的名譽加持，相關產(chǎn)品在獲得部分開發(fā)資金之余，實際也得到了一定程度的背書。
而在當前，隨著頭部藥企的戰(zhàn)略調(diào)整，兩方合作終止的案例也不在少數(shù)。盡管本土創(chuàng)新藥企的表述往往是“重新獲得”，但其產(chǎn)品的海外權益被退回是事實。這也意味著，雖然無法直接判定產(chǎn)品優(yōu)劣，但其后續(xù)能否在海外成功開發(fā)以及商業(yè)價值潛力如何，實際也是遭遇了更大的不確定性，天境生物也不是例外。不過，隨著和艾伯維的合作終止，CD47也再一次被行業(yè)關注。
依靠明星靶點CD47，天境生物成為明星藥企。天境生物與艾伯維的這起合作也曾轟動一時。2020年9月，天境生物宣布同艾伯維就來佐利單抗在全球開發(fā)和商業(yè)化開展合作，艾伯維獲得來佐利單抗在大中華區(qū)以外的的國家及地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的許可權。
作為一項潛在合作收益累計可達29億美元的合作，它是當時中國生物科技公司公布的最大的對外授權合作之一。并且，合作產(chǎn)品還是有“First-in-Class”（首創(chuàng)新藥）之稱的CD47單抗。
根據(jù)協(xié)議條款，這項合作首付款1.8億美元，1期臨床研究結果的里程碑付款為2000萬美元，來佐利單抗項目最高有17.4億美元的里程碑付款；另外，艾伯維有優(yōu)先選擇權，涉及天境生物在研的兩款基于來佐利單抗的雙特異抗體，潛在交易不少于10億美元。不難看出，來佐利單抗項目是兩家企業(yè)合作的關鍵。
隨后，在2022年8月，艾伯維就決定停止來佐利單抗聯(lián)合阿扎胞苷和維奈托克（venetoclax）治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血?。ˋML）的全球1b期臨床試驗。而天境生物則在同一時期宣布了修訂與艾伯維的CD47抗體全球戰(zhàn)略合作協(xié)議，表示雙方還會繼續(xù)在抗CD47抗體療法的全球開發(fā)方面進行合作。也就是，在一年前，這項合作就有失敗跡象，而直至目前，合作正式全面終止。
若是追溯這一靶點的開發(fā)歷程，折戟的公司不在少數(shù)。從原理上看，CD47是一種免疫球蛋白，在多種癌細胞表面過表達。CD47與信號調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein alpha, SIRPα）形成信號復合物，促使癌細胞從巨噬細胞介導的吞噬作用中逃逸。因此，抑制CD47-SIRPα信號通路可促進適應性免疫反應，增強巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。
基于此原理，使用CD47單抗藥物成為了實體瘤和淋巴瘤的一種治療可能。來佐利單抗也屬于這一類。但是，在以往的研發(fā)歷程中，紅細胞減少和血小板減少就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是CD47靶點藥物成藥性的最大挑戰(zhàn)，并且，這類產(chǎn)品的安全性和有效性難以兩全。
而在過去兩年時間里，全球范圍內(nèi)CD47藥物開發(fā)遇到波折的案例也不少。最典型的是“一波三折”的吉利德。
去年1月25日，吉利德CD47抗體莫洛利單抗（Magrolimab）與阿扎胞苷聯(lián)合的臨床試驗被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）叫停，但在隨后的4月和6月，吉利德先后宣布FDA解除叫停。在今年初，吉利德還在公開會議上展示了過去一年里在莫洛利單抗（Magrolimab）的開發(fā)情況，并表示下半年就會公布中期分析數(shù)據(jù)。但在7月21日，該公司又宣布終止CD47單抗莫洛利單抗聯(lián)合阿扎胞苷治療高風險骨髓增生異常綜合征的3期研究。
除了吉利德，在今年年初， 作為最早一批布局CD47靶點的企業(yè)，Arch Oncology結束了CD47抗體AO-176的臨床開發(fā)。而在以往，2017年，Arch Oncology宣布終止CD47單抗Ti-061的一項實體瘤I/II期臨床試驗，原因是該臨床的首位入組患者在接受治療的兩天后死亡，主要死亡原因為紅細胞凝集。
此外，2018年7月，另一家知名藥企新基公司（Celgene）宣布終止CD47單抗CC-90002的Ⅰ期臨床，理由是遇到了血液毒性嚴重不良反應，包括紅細胞和血小板數(shù)量下降。也是從那時起，行業(yè)內(nèi)對CD47藥物的成藥價值產(chǎn)生了嚴重質(zhì)疑。
由此，CD47藥物也一度被認為是被頭部企業(yè)放棄了的產(chǎn)品。不過，在后來中國迎來創(chuàng)新藥紅利的時期內(nèi)，該靶點又被拾起，相關公司也獲得了融資。只是，目前的國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)環(huán)境又發(fā)生了改變。
按照天境生物的表態(tài)，公司還在繼續(xù)堅持來佐利單抗的開發(fā)。目前，天境生物正在中國開展來佐利單抗聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）作為高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）患者一線治療的3期注冊研究，以評估其臨床療效和安全性。骨髓增生異常綜合征是一種由造血干細胞的惡性克隆導致的血液和淋巴系統(tǒng)腫瘤。
截至目前，來佐利單抗最終能否成藥仍然是未知數(shù)。