界面新聞?dòng)浾?| 黃華

界面新聞編輯 | 謝欣

近日，納斯達(dá)克上市公司天境生物公告，全面終止與艾伯維就CD47單抗在研藥物——來(lái)佐利單抗（lemzoparlimab）等產(chǎn)品的合作協(xié)議。

具體而言，天境生物表示，公司收到合作方艾伯維（AbbVie）的通知，終止雙方于2020年9月3日簽訂的、隨后于2022年8月15日修訂的有關(guān)某些CD47抗體化合物和產(chǎn)品的許可和合作協(xié)議。

公告解釋?zhuān)S全面終止合作協(xié)議是基于先前項(xiàng)目的終止和艾伯維的戰(zhàn)略決策，終止將于今年11月20日生效；公司將重新獲得開(kāi)發(fā)和商業(yè)化某些CD47化合物和產(chǎn)品的全部全球權(quán)利，包括來(lái)佐利單抗（lemzoparlimab）；終止協(xié)議不影響天境生物從艾伯維收到的2億美元預(yù)付款和里程碑付款。

9月25日，就終止前述合作的原因和影響事宜，界面新聞?dòng)浾呗?lián)系了天境生物，該公司沒(méi)有做出除公告內(nèi)容之外的回應(yīng)。

乍看之下，天境生物與艾伯維的合作終止，似乎被歸因于外企的戰(zhàn)略調(diào)整。而僅就艾伯維方面而言，處在專(zhuān)利懸崖的該公司近期確實(shí)出現(xiàn)一些變化。

今年1月，艾伯維旗下明星產(chǎn)品阿達(dá)木單抗注射液，即“藥王”修美樂(lè)，在美國(guó)市場(chǎng)迎來(lái)了其首個(gè)生物類(lèi)似藥競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品——安進(jìn)的Amjevita。同年一季度，艾伯維收入122.25億美元，同比下降超8%，修美樂(lè)收入35.41億美元，同比下滑超20%，顯示了該公司的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)壓力。整體而言，現(xiàn)階段的艾伯維亟需更高確定性的業(yè)績(jī)引擎。于是，調(diào)整管線(xiàn)資源也隨之而來(lái)。

另在7月4日，另一家本土創(chuàng)新藥公司加科思公告稱(chēng)，艾伯維基于資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策原因，就雙方此前的許可及合作協(xié)議發(fā)出終止通知，由此，加科思重新獲得SHP2抑制劑的全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。

曾經(jīng)，本土藥企和外企合作，一方面有利于開(kāi)拓產(chǎn)品的海外市場(chǎng)，另一方面，依靠國(guó)際頭部企業(yè)的名譽(yù)加持，相關(guān)產(chǎn)品在獲得部分開(kāi)發(fā)資金之余，實(shí)際也得到了一定程度的背書(shū)。

而在當(dāng)前，隨著頭部藥企的戰(zhàn)略調(diào)整，兩方合作終止的案例也不在少數(shù)。盡管本土創(chuàng)新藥企的表述往往是“重新獲得”，但其產(chǎn)品的海外權(quán)益被退回是事實(shí)。這也意味著，雖然無(wú)法直接判定產(chǎn)品優(yōu)劣，但其后續(xù)能否在海外成功開(kāi)發(fā)以及商業(yè)價(jià)值潛力如何，實(shí)際也是遭遇了更大的不確定性，天境生物也不是例外。不過(guò)，隨著和艾伯維的合作終止，CD47也再一次被行業(yè)關(guān)注。

依靠明星靶點(diǎn)CD47，天境生物成為明星藥企。天境生物與艾伯維的這起合作也曾轟動(dòng)一時(shí)。2020年9月，天境生物宣布同艾伯維就來(lái)佐利單抗在全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化開(kāi)展合作，艾伯維獲得來(lái)佐利單抗在大中華區(qū)以外的的國(guó)家及地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的許可權(quán)。

作為一項(xiàng)潛在合作收益累計(jì)可達(dá)29億美元的合作，它是當(dāng)時(shí)中國(guó)生物科技公司公布的最大的對(duì)外授權(quán)合作之一。并且，合作產(chǎn)品還是有“First-in-Class”（首創(chuàng)新藥）之稱(chēng)的CD47單抗。

根據(jù)協(xié)議條款，這項(xiàng)合作首付款1.8億美元，1期臨床研究結(jié)果的里程碑付款為2000萬(wàn)美元，來(lái)佐利單抗項(xiàng)目最高有17.4億美元的里程碑付款；另外，艾伯維有優(yōu)先選擇權(quán)，涉及天境生物在研的兩款基于來(lái)佐利單抗的雙特異抗體，潛在交易不少于10億美元。不難看出，來(lái)佐利單抗項(xiàng)目是兩家企業(yè)合作的關(guān)鍵。

隨后，在2022年8月，艾伯維就決定停止來(lái)佐利單抗聯(lián)合阿扎胞苷和維奈托克（venetoclax）治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的全球1b期臨床試驗(yàn)。而天境生物則在同一時(shí)期宣布了修訂與艾伯維的CD47抗體全球戰(zhàn)略合作協(xié)議，表示雙方還會(huì)繼續(xù)在抗CD47抗體療法的全球開(kāi)發(fā)方面進(jìn)行合作。也就是，在一年前，這項(xiàng)合作就有失敗跡象，而直至目前，合作正式全面終止。

若是追溯這一靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)歷程，折戟的公司不在少數(shù)。從原理上看，CD47是一種免疫球蛋白，在多種癌細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)。CD47與信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein alpha, SIRPα）形成信號(hào)復(fù)合物，促使癌細(xì)胞從巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用中逃逸。因此，抑制CD47-SIRPα信號(hào)通路可促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。

基于此原理，使用CD47單抗藥物成為了實(shí)體瘤和淋巴瘤的一種治療可能。來(lái)佐利單抗也屬于這一類(lèi)。但是，在以往的研發(fā)歷程中，紅細(xì)胞減少和血小板減少就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是CD47靶點(diǎn)藥物成藥性的最大挑戰(zhàn)，并且，這類(lèi)產(chǎn)品的安全性和有效性難以?xún)扇?/p>

而在過(guò)去兩年時(shí)間里，全球范圍內(nèi)CD47藥物開(kāi)發(fā)遇到波折的案例也不少。最典型的是“一波三折”的吉利德。

去年1月25日，吉利德CD47抗體莫洛利單抗（Magrolimab）與阿扎胞苷聯(lián)合的臨床試驗(yàn)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）叫停，但在隨后的4月和6月，吉利德先后宣布FDA解除叫停。在今年初，吉利德還在公開(kāi)會(huì)議上展示了過(guò)去一年里在莫洛利單抗（Magrolimab）的開(kāi)發(fā)情況，并表示下半年就會(huì)公布中期分析數(shù)據(jù)。但在7月21日，該公司又宣布終止CD47單抗莫洛利單抗聯(lián)合阿扎胞苷治療高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征的3期研究。

除了吉利德，在今年年初， 作為最早一批布局CD47靶點(diǎn)的企業(yè)，Arch Oncology結(jié)束了CD47抗體AO-176的臨床開(kāi)發(fā)。而在以往，2017年，Arch Oncology宣布終止CD47單抗Ti-061的一項(xiàng)實(shí)體瘤I/II期臨床試驗(yàn)，原因是該臨床的首位入組患者在接受治療的兩天后死亡，主要死亡原因?yàn)榧t細(xì)胞凝集。

此外，2018年7月，另一家知名藥企新基公司（Celgene）宣布終止CD47單抗CC-90002的Ⅰ期臨床，理由是遇到了血液毒性嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括紅細(xì)胞和血小板數(shù)量下降。也是從那時(shí)起，行業(yè)內(nèi)對(duì)CD47藥物的成藥價(jià)值產(chǎn)生了嚴(yán)重質(zhì)疑。

由此，CD47藥物也一度被認(rèn)為是被頭部企業(yè)放棄了的產(chǎn)品。不過(guò)，在后來(lái)中國(guó)迎來(lái)創(chuàng)新藥紅利的時(shí)期內(nèi)，該靶點(diǎn)又被拾起，相關(guān)公司也獲得了融資。只是，目前的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)環(huán)境又發(fā)生了改變。

按照天境生物的表態(tài)，公司還在繼續(xù)堅(jiān)持來(lái)佐利單抗的開(kāi)發(fā)。目前，天境生物正在中國(guó)開(kāi)展來(lái)佐利單抗聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）作為高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）患者一線(xiàn)治療的3期注冊(cè)研究，以評(píng)估其臨床療效和安全性。骨髓增生異常綜合征是一種由造血干細(xì)胞的惡性克隆導(dǎo)致的血液和淋巴系統(tǒng)腫瘤。

截至目前，來(lái)佐利單抗最終能否成藥仍然是未知數(shù)。