文｜氨基觀察
9月7日，CDE發(fā)布《2022年度藥品審評(píng)報(bào)告》，給出了我們答案。2022年，共有228件藥品注冊(cè)申請(qǐng)，因申報(bào)資料無(wú)法證明其安全性、有效性或質(zhì)量可控性，經(jīng)技術(shù)審評(píng)后審評(píng)結(jié)論為不批準(zhǔn)/建議不批準(zhǔn)，同比增加24.59%。
通過(guò)對(duì)上述注冊(cè)申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)的原因及研發(fā)注冊(cè)過(guò)程中存在的缺陷進(jìn)行分析，CDE也梳理出2022年藥品注冊(cè)申請(qǐng)存在的主要問(wèn)題，并提出了建議。
正所謂凡事預(yù)則立不預(yù)則廢，藥企在藥物研發(fā)過(guò)程中，如果能對(duì)CDE提出的問(wèn)題，提前做出應(yīng)對(duì)之策，或許將會(huì)更大程度的減少藥物失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
/ 01 / 藥物研發(fā)立題方向錯(cuò)誤
對(duì)于創(chuàng)新藥企而言，第一個(gè)不能犯的錯(cuò)誤是，選錯(cuò)了研發(fā)立題方向。這一問(wèn)題經(jīng)常出現(xiàn)在新藥研發(fā)階段或藥物上市后的變更開(kāi)發(fā)立項(xiàng)階段。
具體而言，這一錯(cuò)誤主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：
一、企業(yè)在早期立項(xiàng)時(shí)對(duì)成藥性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不足、對(duì)產(chǎn)品臨床價(jià)值的評(píng)估欠缺；
二、在立項(xiàng)時(shí)藥物臨床開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥選擇不合理、開(kāi)發(fā)劑型或給藥途徑選擇不合理；
二、改良型新藥開(kāi)發(fā)立項(xiàng)無(wú)法體現(xiàn)臨床價(jià)值，聯(lián)合用藥或者復(fù)方制劑開(kāi)發(fā)違背臨床診療和用藥原則，或缺乏充分的有效性和安全性研究數(shù)據(jù)支持。
值得一提的是，藥企在開(kāi)發(fā)立題合理性方面存在的問(wèn)題尤為突出。與往年相比，2022年涉及該問(wèn)題的注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)。
這也提醒藥企，在新藥研發(fā)立項(xiàng)時(shí)，對(duì)于開(kāi)發(fā)立題合理性要更謹(jǐn)慎得斟酌。
/ 02 / 無(wú)法證明藥物有效性
第二個(gè)不能犯的錯(cuò)誤是，無(wú)法證明藥物有效性。這一問(wèn)題經(jīng)常出現(xiàn)在藥物上市許可注冊(cè)申請(qǐng)過(guò)程中，在臨床前研發(fā)藥物中也曾出現(xiàn)過(guò)這一情況。
具體而言，這一錯(cuò)誤主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：
一、已完成的臨床研究存在試驗(yàn)方案或者研究質(zhì)量控制問(wèn)題，無(wú)法得到客觀的研究數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)受試品種的有效性；
二、已有的臨床研究數(shù)據(jù)尚無(wú)法證明藥物的有效性；
三、創(chuàng)新藥臨床前藥效學(xué)和藥理機(jī)制研究結(jié)果未能提示有效性價(jià)值，或不足以支持進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
其中，因?yàn)閯?chuàng)新藥臨床前藥理藥效研究結(jié)果不足以提示有效性，不支持其進(jìn)入臨床試驗(yàn)的情況，較往年更加多見(jiàn)。
這也提醒藥企，在移交注冊(cè)申請(qǐng)前，需要更加注意臨床前藥理藥效研究結(jié)果是否有效，盡量減少做無(wú)用功的行為。
/ 03 / 無(wú)法證明藥物安全性
第三個(gè)不能犯的錯(cuò)誤則是，無(wú)法證明藥物安全性。這一問(wèn)題可能出現(xiàn)在藥物開(kāi)發(fā)的各個(gè)階段。
具體而言，這一錯(cuò)誤主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：
一、在新藥早期開(kāi)發(fā)階段，研究結(jié)果就提示毒性明顯或者安全劑量范圍過(guò)于狹窄，不宜進(jìn)行臨床人體試驗(yàn)，或提示應(yīng)用于臨床可能承受的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于獲益；
二、臨床前安全性研究方法或研究質(zhì)量控制問(wèn)題，或者研究數(shù)據(jù)不充分，無(wú)法獲得充分的安全性信息以保障后續(xù)臨床試驗(yàn)受試者的安全；
三、已有的臨床研究數(shù)據(jù)顯示藥物存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用獲益和風(fēng)險(xiǎn)比值不合理。
除了研發(fā)立題、有效性、安全性三大方面存在的問(wèn)題，其他藥企在注冊(cè)申請(qǐng)方面也存在一些問(wèn)題。比如，未按溝通交流時(shí)監(jiān)管提出的要求和標(biāo)準(zhǔn)，提供研究數(shù)據(jù)或補(bǔ)充完善研究項(xiàng)目；未按補(bǔ)充資料通知要求開(kāi)展補(bǔ)充研究或完善研究資料；用于支持變更補(bǔ)充申請(qǐng)的文獻(xiàn)依據(jù)或者研究數(shù)據(jù)支持不足等。
其中，沒(méi)有按溝通交流時(shí)監(jiān)管方提出的要求，補(bǔ)充完善研究項(xiàng)目而未獲批準(zhǔn)的注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量較往年明顯增加。這也提醒藥企，要重視與監(jiān)管部門(mén)的溝通交流。
/ 04 / 總結(jié)
總的來(lái)看，與往年相比，藥企在新藥注冊(cè)方面的問(wèn)題仍主要集中在研發(fā)立題和藥品的安全有效、質(zhì)量可控這三方面。
通過(guò)對(duì)上述藥品注冊(cè)申請(qǐng)存在問(wèn)題的梳理，CDE也為業(yè)界各方提供參考建議：
重視藥物開(kāi)發(fā)立題的依據(jù)問(wèn)題、建立并堅(jiān)持創(chuàng)新藥研發(fā)的科學(xué)邏輯、深入挖掘和拓展溝通交流機(jī)制優(yōu)勢(shì)、加強(qiáng)對(duì)法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)指導(dǎo)原則的研讀。