文|融中財(cái)經(jīng)
近日，李嘉誠(chéng)在其96歲生日上露面時(shí)，依然精神矍鑠，頭發(fā)黑亮，皮膚光滑，根本不像一個(gè)90多歲的老人。人近百歲而毫無(wú)暮色，除了雄厚的財(cái)力、自律的生活以及號(hào)稱遺傳了長(zhǎng)壽基因外，對(duì)于抗衰老生物醫(yī)藥技術(shù)的砸錢續(xù)命應(yīng)該最為關(guān)鍵。
當(dāng)然不只李嘉誠(chéng)，“ChatGPT之父”山姆·阿爾特曼（Sam Altman）、亞馬遜創(chuàng)始人杰夫·貝索斯（Jeff Bezos）、俄羅斯億萬(wàn)富豪尤里·米爾納（Yuri Milner）、沙特王室等等富商巨賈都對(duì)長(zhǎng)壽的吸引力無(wú)法抗拒。Sam Altman毫不吝嗇地投資了1.8億美元，支持生物技術(shù)公司Retro Biosciences，并設(shè)立了讓全人類延壽10年的宏大目標(biāo)。貝索斯聯(lián)合米爾納豪擲30億美元投資Altos Labs，該實(shí)驗(yàn)室致力于細(xì)胞重編程的研究。沙特王室則出巨資10億美元組了個(gè)Hevolution Foundation基金會(huì)的局，并承諾每年都給10億美元，讓其專門研究“不老物質(zhì)”。隨著各方資本紛紛加入到抗衰老生物醫(yī)藥技術(shù)的研發(fā)中，延緩衰老的時(shí)代或許離我們?cè)絹?lái)越近。
01 抗衰老盯上了細(xì)胞治療
在抗衰老領(lǐng)域，近年來(lái)，細(xì)胞治療正引發(fā)醫(yī)學(xué)界和投資圈的極大興趣。眾多科學(xué)家、醫(yī)生聯(lián)合商業(yè)資本在積極研究如何利用細(xì)胞治療技術(shù)來(lái)緩解人體衰老的問(wèn)題。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)，便是其中一類。
一般來(lái)說(shuō)，人體細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷增殖、分化、衰老和死亡的一系列過(guò)程，這構(gòu)成了人體生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。不過(guò)，iPSC技術(shù)的出現(xiàn)，卻改變了上述規(guī)律。iPSC擁有類似于胚胎干細(xì)胞（ESC）的分化能力，在特定的條件下能被誘導(dǎo)為幾乎所有的人體細(xì)胞，這一特性使得iPSC技術(shù)能在疾病模型構(gòu)建、藥物開(kāi)發(fā)和發(fā)現(xiàn)、毒理學(xué)測(cè)試、個(gè)性化醫(yī)療等多領(lǐng)域里發(fā)光發(fā)熱，而其讓細(xì)胞“初始化”的能力更讓人浮想聯(lián)翩，既然生物的基本構(gòu)成單位都能“重返青春”，那是否意味著人類也可以？
該技術(shù)由日本生物學(xué)家、京都大學(xué)綜合細(xì)胞材料研究中心教授山中伸彌（Shinya Yamanaka）于2007年首次發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)中，山中伸彌發(fā)現(xiàn)通過(guò)病毒載體將Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc四種轉(zhuǎn)錄因?導(dǎo)?成熟體細(xì)胞后，體細(xì)胞能夠轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能?細(xì)胞（iPSC），相當(dāng)于歸零重新發(fā)育?；诖隧?xiàng)研究，山中伸彌獲得了2012年諾貝爾?理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
這種細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞相似，可以分化成人體多種功能細(xì)胞，且可在體外無(wú)限復(fù)制，如心肌細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、胰島細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。由于iPSC也可從患者自身獲取，無(wú)形中減少了免疫排斥問(wèn)題。另外，iPSC的細(xì)胞來(lái)源是成體細(xì)胞，也能避免倫理問(wèn)題的存在。iPSC可根據(jù)需要誘導(dǎo)分化為需要的細(xì)胞類型，并且不同批次之間相對(duì)穩(wěn)定，從而避免了臨床療效不一致的情況。諸多優(yōu)勢(shì)，讓iPSC在修復(fù)受損細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗衰老等多個(gè)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
近期，劍橋大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將iPSC技術(shù)升級(jí)，不僅大幅壓縮了誘導(dǎo)耗時(shí)，還能定向作用于“年齡”屬性。在學(xué)術(shù)頂刊《eLife》上，來(lái)自劍橋大學(xué)的遺傳學(xué)教授沃爾夫·雷克（Wolf Reik）發(fā)表了此項(xiàng)研究成果。
實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)沿用了山中伸彌的技術(shù)方向，通過(guò)將衰老的皮膚細(xì)胞暴露在上述誘導(dǎo)因子中僅13天，即成功實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞轉(zhuǎn)化，較山中伸彌的時(shí)間縮短了37天，整整壓縮了1月又1周。另外研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與之前的iPSC技術(shù)不同，轉(zhuǎn)化的細(xì)胞只有“年齡”屬性被誘導(dǎo)重新修飾，其他的成熟細(xì)胞特征和功能仍然存在。
經(jīng)表觀遺傳衰老時(shí)鐘測(cè)量細(xì)胞的生物年齡后發(fā)現(xiàn)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)，53歲的成人皮膚細(xì)胞竟然呈現(xiàn)出23歲的生理指標(biāo)，而其他皮膚細(xì)胞的特征功能未受影響。研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人吉爾（Gill）興奮地表示：“進(jìn)階版iPSC技術(shù)，相當(dāng)于成功延緩了細(xì)胞的生理年齡，阻止了衰老?！?/p>
此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)的皮膚細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更多的膠原蛋白，一旦出現(xiàn)損傷或創(chuàng)口，可以迅速地激活愈合。這表明進(jìn)階版iPSC技術(shù)，不只會(huì)延緩細(xì)胞衰老，更會(huì)促進(jìn)細(xì)胞機(jī)能實(shí)現(xiàn)年輕化，顯示出巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>
02 求長(zhǎng)生不老，大佬們都看好誰(shuí)？
伴隨iPSC技術(shù)優(yōu)勢(shì)顯現(xiàn)，眾多學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界大佬表示紛紛關(guān)注，更促成一家生物技術(shù)初創(chuàng)公司Altos Labs的成立。該公司以開(kāi)發(fā)細(xì)胞再生為目標(biāo)，致力于修復(fù)細(xì)胞活力，來(lái)對(duì)抗衰老性疾病。該團(tuán)隊(duì)陣容非常豪華，比如創(chuàng)始人兼CEO是制藥巨頭葛蘭素史克的前研發(fā)總裁兼首席科學(xué)官Hal Barron。另兩位聯(lián)合創(chuàng)始人均是CAR-T研發(fā)領(lǐng)域的先驅(qū)生物制藥公司Juno和從事早期癌癥篩查的醫(yī)療科技公司GRALL的高層。同時(shí)，還招攬到4位諾貝爾獎(jiǎng)得主，其中1位便是上面提到的山中伸彌，任公司高級(jí)科學(xué)顧問(wèn)。Altos Labs成立不到1年，累計(jì)融資金額就達(dá)到30億美元，一舉創(chuàng)下抗衰老領(lǐng)域的最大筆融資記錄。
再看憑借ChatGPT名聲鵲起的Sam Altman，實(shí)際在ChatGPT尚未面世前，就以個(gè)人名義投巨資1.8 億美元給生物技術(shù)公司 Retro Biosciences，聚焦研究細(xì)胞重編程、自噬和血漿置換療法，期待抗衰老和預(yù)防疾病。毫無(wú)意外，Retro Biosciences也組建了一支由首席執(zhí)行官Joe Betts-LaCroix領(lǐng)導(dǎo)的全明星團(tuán)隊(duì)。Betts-LaCroix是全球掌上電腦品牌OQO的聯(lián)合創(chuàng)始人，同時(shí)還創(chuàng)立了健康長(zhǎng)壽推廣基金會(huì)Health Extension Foundation。聯(lián)合創(chuàng)始人Sheng Ding是加州大學(xué)舊金山分校藥物化學(xué)系的教授，另一位聯(lián)合創(chuàng)始人Matt Buckley曾是生命科學(xué)公司Illumina的系統(tǒng)集成工程師，也是拜耳制藥全球生物制劑開(kāi)發(fā)的科學(xué)家。該公司計(jì)劃在未來(lái)4年內(nèi)將細(xì)胞重編程工作推進(jìn)至臨床概念驗(yàn)證階段。
Meta創(chuàng)始人扎克伯格夫婦早在2016年，砸下5億美元在舊金山建立了第一個(gè)BioHub生物中心，打造Cell Atlas項(xiàng)目，繪制人類“細(xì)胞圖譜”，宣稱將投入30億美元治愈人類疾病。今年年初，又投入2.5億美元在芝加哥建成了第二個(gè)生物中心，希望基于人類“細(xì)胞圖譜”研究人體免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)。
比特幣交易平臺(tái)Coinbase聯(lián)合創(chuàng)始人Brian Armstrong則聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)投資家Blake Byers共同出資1.05億美元，創(chuàng)立了一家專注于抗衰老的生物技術(shù)公司NewLimit，以尋求通過(guò)表觀遺傳領(lǐng)域方法，開(kāi)發(fā)可以使組織再生并治療特定衰老相關(guān)疾病的產(chǎn)品。該公司認(rèn)為，人類變老是因?yàn)槠鞴匐S年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)了衰退，如果對(duì)遺傳細(xì)胞進(jìn)行重新編程，就能阻止這種衰退，讓人“長(zhǎng)生不老”。
據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，2022 年生物技術(shù)領(lǐng)域融資額最高的 10 家公司均集中分布在抗衰老相關(guān)的生物重編程技術(shù)、小分子藥物、基因療法、細(xì)胞療法等賽道。這其中，細(xì)胞重編程賽道最受關(guān)注，成為現(xiàn)階段被普遍押注的熱點(diǎn)。
03 抓住千億級(jí)抗衰老風(fēng)口
老齡化壓力下，抗衰老正成為21世紀(jì)20世代的風(fēng)口。從全球范圍看，據(jù)聯(lián)合國(guó)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2022年，全球有65歲及以上人口約為7.71億，占世界人口的近10%。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)2050年全球大于60歲的人口將達(dá)到20億，大于65歲的人口占15.6%。
在中國(guó)，據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，至2022年末，中國(guó)60歲及以上人口達(dá)到2.8億，占全國(guó)總?cè)丝诘谋壤秊?9.8%；65歲及以上人口2.1億，占全國(guó)總?cè)丝诘谋壤秊?4.9%。另?yè)?jù)國(guó)家衛(wèi)健委的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)，2035年左右，60歲及以上老年人口將突破4億，在總?cè)丝谥械恼急葘⒊^(guò)30%，我國(guó)將進(jìn)入重度老齡化階段。
隨著人口老齡化走勢(shì)，抗衰老市場(chǎng)將迎來(lái)蓬勃發(fā)展。有數(shù)據(jù)顯示，59.2%的人在20歲～30歲就對(duì)衰老產(chǎn)生焦慮，95.3%的人在50歲之前對(duì)衰老產(chǎn)生焦慮，所以說(shuō)衰老涉及每個(gè)人。在人口自然老齡化和未老先衰群體的雙重因素疊加下，衰老問(wèn)題愈發(fā)突出，抗衰老市場(chǎng)成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。調(diào)研機(jī)構(gòu)P&S Intelligence在報(bào)告中預(yù)測(cè)，到2030年，全球抗衰老市場(chǎng)的行業(yè)市值將漲至4214億美元（約合30885.67億元人民幣）。
為了保持青春永駐，越來(lái)越多的成功人士開(kāi)始尋找答案。同時(shí)眾多初創(chuàng)公司也紛紛加入這個(gè)熱門賽道的角逐。比如近日艾凱生物就宣布完成了億元A++輪融資，本輪融資由原股東知一投資領(lǐng)投，西湖科創(chuàng)投跟投，募集資金主要用于“清除了表觀遺傳記憶”的超能iPSC（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）的持續(xù)產(chǎn)業(yè)化工作，以及腫瘤、帕金森病等產(chǎn)品管線的臨床推進(jìn)。
而艾凱生物正專于此領(lǐng)域，公司成立于2021年3月，擅長(zhǎng)研發(fā)超能iPSC來(lái)源的細(xì)胞治療藥物。目前該公司在iPSC、基因編輯、干細(xì)胞分化等領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，不斷推進(jìn)技術(shù)開(kāi)發(fā)、轉(zhuǎn)移和驗(yàn)證等工作。
知一投資創(chuàng)始人、CEO趙福曾指出，iPSC是細(xì)胞治療領(lǐng)域的一項(xiàng)革命性突破，對(duì)于抗擊癌癥、器官修復(fù)和抗衰老等方面具有巨大潛力，所以特別看好相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新和發(fā)展。
近日發(fā)布的全球知名科學(xué)雜志《Nature》8月刊上，刊登了艾凱生物創(chuàng)始人劉曉東教授最新的研究成果，其解決了人體iPSC表觀遺傳異常的挑戰(zhàn)，即人體iPSC會(huì)保留其來(lái)源細(xì)胞類型的表觀遺傳記憶，以及重編程過(guò)程中出現(xiàn)的表觀遺傳畸變。
一般來(lái)說(shuō)，表觀遺傳異常問(wèn)題，會(huì)在致使人體iPSC和它模仿的ESC（胚胎干細(xì)胞）以及隨后衍生的特化細(xì)胞之間產(chǎn)生功能差異，從而限制了臨床應(yīng)用。而劉曉東教授研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)繪制細(xì)胞重編程過(guò)程中表觀遺傳的動(dòng)態(tài)變化，揭示了表觀遺傳異常發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)，繼而開(kāi)發(fā)了TNT重編程技術(shù)：通過(guò)模仿胚胎發(fā)育早期細(xì)胞的表觀基因組重置，清除了細(xì)胞的“前世記憶”，即來(lái)源細(xì)胞的表觀遺傳記憶，最后獲得無(wú)限接近于人體ESC的超能iPSC。
目前，艾凱生物正在對(duì)上述突破性成果開(kāi)展技術(shù)轉(zhuǎn)化工作，賦能該公司現(xiàn)有及未來(lái)產(chǎn)品管線的開(kāi)發(fā)。其中，多個(gè)基于超能iPSC的創(chuàng)新產(chǎn)品已處于臨床前研究（IND-enabling）的階段。
04 好賽道有故事，不如好產(chǎn)品
一邊是烈火烹油，一邊是經(jīng)營(yíng)慘淡。由于抗衰老往往不易短期見(jiàn)效，盡管市場(chǎng)廣闊，但什么樣產(chǎn)品有效果，什么樣的企業(yè)更加靠譜，實(shí)際上不只眾多消費(fèi)者難以判斷，往往也讓此類創(chuàng)業(yè)公司陷入無(wú)法自證的窘境。
2022年，美國(guó)抗衰老領(lǐng)域藥企獨(dú)角獸Biosplice Therapeutics就被曝出不得不宣布裁員，砍掉研發(fā)管線的消息。當(dāng)時(shí)公告稱，Biosplice Therapeutics計(jì)劃裁員41人，大約相當(dāng)于其圣地亞哥總部員工的四分之一。
從外媒STAT獲悉，Biosplice Therapeutics 公司已決定停止內(nèi)部開(kāi)發(fā)脫發(fā)藥物dalosirvat，并將該項(xiàng)目轉(zhuǎn)交給潛在的第三方合作伙伴。這家昔日的獨(dú)角獸似乎正在走下坡路，而其員工首先受到波及。
移除該產(chǎn)品線后，Biosplice Therapeutics將聚焦于開(kāi)發(fā)一款名為lorecivivint的藥物，該藥品可被用于治療骨關(guān)節(jié)炎和退行性椎間盤疾病。lorecivivint是一種調(diào)節(jié)Wnt通路CLK/DYRK激酶抑制劑，目前正在美國(guó)進(jìn)行治療膝骨關(guān)節(jié)炎的III期臨床試驗(yàn)。其有可能成為近年來(lái)首個(gè)獲批用于骨關(guān)節(jié)功能改善的新機(jī)制創(chuàng)新藥。
該公司由連續(xù)創(chuàng)業(yè)生物技術(shù)企業(yè)家John Hood共同創(chuàng)立，他于2017年離開(kāi)這家初創(chuàng)公司，從事骨髓纖維化藥物fedratinib的臨床開(kāi)發(fā)。然而早在2018年，Biosplice Therapeutics曾經(jīng)一度融資高達(dá)4.38億美元（約合32.1億元人民幣），排名全球此賽道融資額榜單的第二名，市場(chǎng)估值120億美元（約合879.52億元人民幣）。僅次于G輪融資5億美元（約合36.65億元人民幣）的mRNA疫苗龍頭莫德納（Moderna）。目前Moderna的市值已達(dá)412.03億美元（約合3019.89億元人民幣）。2021年，Biosplice Therapeutics又獲得了1.2億美元（約合8.8億元人民幣）的融資。
業(yè)內(nèi)分析人士指出，由于Biosplice Therapeutics一直沒(méi)有好產(chǎn)品支撐，導(dǎo)致消費(fèi)者預(yù)期持續(xù)無(wú)法被滿足，是目前不得不裁員和停止管線的重要因素。即使再會(huì)講故事，消費(fèi)者最后可能也不會(huì)再買單了。
05 尾聲
細(xì)胞治療技術(shù)的進(jìn)步，給人們帶來(lái)了對(duì)抗衰老的希望，但投資抗衰老領(lǐng)域卻并非易事。因?yàn)檫@個(gè)賽道其實(shí)自古已有，并且往往真假難辨，魚龍混雜，既有傳聞中的“靈丹妙藥”，也有逆生長(zhǎng)的醫(yī)美手術(shù)，還有前路不明的生物技術(shù)。要想投到一個(gè)靠譜項(xiàng)目，是必須具有火眼金睛的。對(duì)于消費(fèi)者來(lái)說(shuō)，則期待借助新技術(shù)創(chuàng)新最終能夠惠及更多人，而不僅僅是少數(shù)人的福音。