文|聚美麗 小栗子
近日，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布了《重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導原則》(下文簡稱《創(chuàng)面敷料導則》)和《重組人源化膠原蛋白原材料評價指導原則》(下文簡稱《原材料導則》)，進一步規(guī)范了重組膠原蛋白原材料和創(chuàng)面敷料的管理。
這里需要指出的是，《原材料導則》主要針對醫(yī)療器械用重組人源化膠原蛋白原材料的評價提供方法，而《創(chuàng)面敷料導則》則適用于第二類醫(yī)療器械管理的重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料。
目前，在醫(yī)美和化妝品行業(yè)，不少產(chǎn)品都有運用重組人源化膠原蛋白，這兩項指導原則對醫(yī)美用醫(yī)械類產(chǎn)品有著規(guī)范性作用，對添加了重組人源化膠原蛋白的化妝品也有一定指導意義。
蛋白結構、生物學功能、穩(wěn)定性檢測均有法可依
《原材料導則》全文主要分為前言、評價要點、參考文獻3個部分。
前言中指出，該文件中的重組人源化膠原蛋白是指“由DNA重組技術制備的人膠原蛋白特定型別基因編碼的全長或部分氨基酸序列片段，或是含人膠原蛋白功能片段的組合?！?/p>
相比《重組膠原蛋白生物材料命名指導原則》中的另外兩類膠原蛋白，這也是醫(yī)美和化妝品領域最為常見的重組膠原蛋白類型。
《原材料導則》的評價要點部分在重組人源化膠原蛋白原材料性能研究、材料免疫學安全性研究、材料生物學風險評價、穩(wěn)定性研究與直接接觸性容器/材料研究共4個方面給出了評價方法參考。
對于化妝品行業(yè)而言，聚美麗記者整理了以下3個要點供讀者參考：
1、在性能研究方面，文件指出：
對原材料需參考相關行業(yè)標準進行必要的鑒別、純度和雜質等分析，可采用不同的分析方法對原材料的分子量、等電點、氨基酸序列、各種翻譯后修飾進行充分鑒定，并進行相應的檢測，以確認終產(chǎn)物具有擬宣稱的原材料構象、聚集狀態(tài)、降解狀態(tài)及膠原蛋白高級結構。
眾所周知，蛋白質的生物活性或功能與其結構息息相關，故重組人源化膠原蛋白的結構特征對其活性有著重要影響。
《原材料導則》在結構表征的檢測分析上，也提供了一些參考方法，如在三螺旋結構分析和纖維質量/多孔網(wǎng)狀結構表征方面。
圖：三螺旋結構分析方法
2、對生物學功能評價方面，《原材料導則》中表示：
“可通過評價細胞-膠原蛋白相互作用來評價重組人源化膠原蛋白的生物學功能。細胞增殖、分化、黏附性、遷移或移行評價方法可參考YY/T 1849《重組膠原蛋白》。”
“需檢測材料與細胞之間相互作用及其引導細胞基礎響應的性能。細胞響應的參數(shù)包括細胞形態(tài)、面積和體積，均可通過二維（2D）或三維（3D）圖像技術可視化評價，還包括存活率、增殖率、程序化凋亡以及遷移?！?/p>
3、膠原蛋白的穩(wěn)定性一直也是生產(chǎn)過程中需要關注的點，文件中表示：
圖：截自《原材料導則》
敷料不可被人體吸收，名稱需統(tǒng)一
《創(chuàng)面敷料導則》則主要包括適用范圍和注冊審查要點兩方面。在適用范圍中，明確表示：
“本指導原則適用于按第二類醫(yī)療器械管理的重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料，其結構組成中含有重組膠原蛋白成分（不包括動物組織提取的膠原蛋白成分），用于非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚的護理。產(chǎn)品中所含成分不具有藥理學作用，不可被人體吸收。對產(chǎn)品分類和屬性不明確的，需申請產(chǎn)品的分類和屬性界定?！?/p>
而注冊審查要點則包含監(jiān)管信息、綜述資料、非臨床資料、臨床評價資料、產(chǎn)品說明書和標簽樣稿共5方面，也有以下2點值得讀者注意：
1、產(chǎn)品名稱的材料部分統(tǒng)一為“重組膠原蛋白”，如重組膠原蛋白凝膠敷料、重組膠原蛋白創(chuàng)面敷貼等。除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結構特征等能夠給申報產(chǎn)品功能帶來額外獲益，產(chǎn)品名稱不區(qū)分具體材料特征。
2、在綜述資料的產(chǎn)品描述中，該指導原則對產(chǎn)品的結構組成和型號規(guī)格都作出了規(guī)定：
重組膠原蛋白新規(guī)不斷推出，行業(yè)發(fā)展迅速
近幾年重組膠原蛋白的這陣風伴隨合成生物學，在醫(yī)美和化妝品行業(yè)掀起了不小的浪潮，有不少人認為，重組膠原蛋白或將成為下一個像透明質酸這樣現(xiàn)象級的原料。
據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)預測，2022-2027年，我國重組膠原蛋白產(chǎn)品的市場規(guī)模將以42.4%的復合年增長率從185億元增至1083億元。
逐漸擴大的市場規(guī)模使得眾多企業(yè)紛紛入局，巨子生物、錦波生物早有布局，華熙生物也將膠原蛋白視為繼透明質酸之后的第二大戰(zhàn)略性生物活性物。
伴隨著市場規(guī)模的擴大和入局者的增多，行業(yè)難免會出現(xiàn)虛假宣稱、概念添加等亂象。為進一步規(guī)范膠原蛋白市場，國家藥監(jiān)局近兩年也頒布了一些相關規(guī)定，對重組膠原蛋白生物材料命名、產(chǎn)品監(jiān)督管理及質量控制等作出規(guī)范要求。
2021年3月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《重組膠原蛋白生物材料命名指導原則》，其中提到重組膠原蛋白生物材料名稱由核心詞和特征詞組成，按“特征詞（如有）+核心詞（A+B）”結構編制。
圖：截自《重組膠原蛋白生物材料命名指導原則》
2022年1月13日，國家藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了《重組膠原蛋白》（YY/T 1849-2022）行業(yè)標準，并已于2022年8月1日正式實施。該標準規(guī)定了重組膠原蛋白的質量控制要求、檢測指標及其檢測方法等，適用于作為醫(yī)療器械原材料的重組膠原蛋白的質量控制。
2023年1月28日，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告稱，YY/T 1888-2023《重組人源化膠原蛋白》醫(yī)療器械行業(yè)標準目前已審核通過，并將于2023年7月20日實施。
圖：截自國家藥監(jiān)局
再加上此次2項指導原則的發(fā)布，我們可以發(fā)現(xiàn)，國家監(jiān)管部門對于重組膠原蛋白領域的規(guī)定趨于細分和完善，這也反向說明了國內企業(yè)對于重組膠原蛋白的開發(fā)研究進入了快車道，應用場景越來越多。
未來，重組膠原蛋白行業(yè)發(fā)展趨于規(guī)范的同時，也意味著行業(yè)的門檻越來越高。
信息來源：國家藥監(jiān)局、《重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導原則》、《重組人源化膠原蛋白原材料評價指導原則》