文｜動脈新醫(yī)藥  

過去十年中，類器官的發(fā)展被視為干細(xì)胞研究中最令人振奮的進(jìn)展之一。自2009年Hans Clevers實(shí)驗(yàn)室首次培育腸類器官以來，類器官得到快速發(fā)展。近年來，中國類器官積累不斷提升，“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計劃中也強(qiáng)調(diào)了類器官技術(shù)的應(yīng)用前景。雖然國內(nèi)類器官產(chǎn)業(yè)集群尚未完全形成，但已經(jīng)涌現(xiàn)一批創(chuàng)新公司。

類器官在基礎(chǔ)研究、臨床診療研究和再生醫(yī)學(xué)中擁有巨大潛力，但目前行業(yè)整體仍處在早期培育階段，主要問題之一是缺乏成熟行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：如果類器官能夠形成標(biāo)準(zhǔn)，繼而推動寫入診療指南甚至納入醫(yī)保，類器官技術(shù)將能得到更多下游客戶認(rèn)可，從而尋找更加廣闊的商業(yè)化路線。

類器官未來能在多大程度上替代動物模型，現(xiàn)在已經(jīng)走到了哪一步？如何建立達(dá)到工業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)的類器官行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，以說服包括藥企在內(nèi)的下游客戶？近日，動脈新醫(yī)藥聯(lián)合翌圣生物舉辦「VB思享會」，邀請類器官領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)公司以及類器官技術(shù)應(yīng)用方，對比國內(nèi)外類器官賽道發(fā)展情況，探討行業(yè)最受關(guān)注的兩大問題。

參與討論的嘉賓包括：北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心I期病房負(fù)責(zé)人陳銳、賽賦醫(yī)藥集團(tuán)助理總裁傅鵬、丹望醫(yī)療創(chuàng)始人兼董事長華國強(qiáng)、大橡科技聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO周宇、翌圣生物產(chǎn)品總監(jiān)饒桂強(qiáng)。

“類器官賽道可以類比2014年的NGS”

8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個基于器官芯片研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，不但體現(xiàn)了藥物開發(fā)商對類器官芯片研究提供的數(shù)據(jù)的信心，也表現(xiàn)了FDA對類器官芯片研究可信度的認(rèn)可。

9月底，美國參議院無異議地一致通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)代化法案，該法案的目標(biāo)是取消聯(lián)邦對新藥進(jìn)行動物試驗(yàn)的強(qiáng)制要求，可能在未來幾年大幅減少對實(shí)驗(yàn)動物的使用。

從實(shí)驗(yàn)室技術(shù)到應(yīng)用，類器官未來能在多大程度上替代動物模型？目前類器官賽道走到了哪一步？

陳銳｜北京協(xié)和醫(yī)院：中國最近5~10年做原創(chuàng)的藥物更多了，我們手里在做first in class的藥物也不少，我覺得對于這個趨勢來說的話，動物模型構(gòu)建會面對更大的挑戰(zhàn)。

做原創(chuàng)藥的話，需要用動物模型找到這個藥物有效的證據(jù)，因?yàn)闆]有同類藥指路了；另外需要建立動物到人體的橋接，如何從動物的數(shù)據(jù)推到人體的數(shù)據(jù)很關(guān)鍵。藥代動力學(xué)中，某些代謝通路從動物到人能夠預(yù)測得非常的準(zhǔn)，甚至90%以上的準(zhǔn)確率，但在某些代謝通路情況下，動物和人之間是完全不同的代謝酶。

還有比較擁擠的仿創(chuàng)藥賽道，時間就是金錢，如果類器官可以標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化地建模，縮短IND申報流程，而且讓這個過程的數(shù)據(jù)可信、規(guī)范、可靠，那么會成為一個很有利的競爭工具。

周宇｜大橡科技：無論是類器官也好，器官芯片，還是類器官芯片，這種新的技術(shù)模型對于動物模型的替代，我個人認(rèn)為是一種必然趨勢，當(dāng)然這需要有一個循序漸進(jìn)的過程。

首先，現(xiàn)在動物模型的種類是非常多的，而且大量的建模方法較為成熟，是目前最主要的非臨床研究的手段和工具。其次，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于新技術(shù)的認(rèn)知和認(rèn)可也是需要一個過程。我相信，隨著類器官芯片的數(shù)據(jù)不斷產(chǎn)出，以及藥物驗(yàn)證的積累，這個認(rèn)知進(jìn)程是在加速的。當(dāng)前類器官芯片對于動物模型的替代可能是補(bǔ)充替代，我覺得未來會變成直接替代。

類器官技術(shù)的應(yīng)用，首先會是在缺乏合適的動物模型，或者動物模型難以構(gòu)建，以及動物模型的疾病表型與人體差異比較大的場景。

華國強(qiáng)｜丹望醫(yī)療：最近國內(nèi)外一些頂級醫(yī)院的臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)的發(fā)表，大大促進(jìn)了類器官領(lǐng)域的一些產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展。整個類器官如果說是要是處于什么發(fā)展階段，我覺得可以類比于2014年或者2015年的NGS，類器官鼻祖Hans Clevers把類器官定義為NGD，即Next Generation Diagnosis，相對于NGS來說，NGD更處于一個快速的成長期。

“藥企會把類器官應(yīng)用的數(shù)據(jù)挖一個底朝天”

類器官產(chǎn)品客戶主要為高校、醫(yī)院、研究機(jī)構(gòu)等的實(shí)驗(yàn)室或個人，以及藥企。產(chǎn)品的關(guān)鍵在于能否規(guī)?；⒐I(yè)化，穩(wěn)定性水平與生產(chǎn)成本都是類器官公司的關(guān)鍵競爭力。但類器官行業(yè)還沒有成熟的標(biāo)準(zhǔn)，也會影響下游客戶對產(chǎn)品的接受度。

我們應(yīng)該如何評價一個類器官產(chǎn)品，目前來看，行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化探索有哪些？

華國強(qiáng)｜丹望醫(yī)療：好的疾病模型都應(yīng)該有一些指標(biāo)和參數(shù)來評判，類器官也一樣。評價一個類器官模型的好壞，也需要結(jié)合其應(yīng)用場景，對類器官來說其實(shí)主要就兩個。

一個是患者來源的類器官臨床藥物的預(yù)測這個場景。最重要的評價指標(biāo)，就是與體內(nèi)樣本的相似度及臨床療效的符合度。

第二個就是類器官模型應(yīng)用于基礎(chǔ)的藥物篩選，對模型的有效性和穩(wěn)定性有要求，需要對類器官模型制備的整個鏈條制定標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù)。從臨床樣本的運(yùn)輸，到臨床樣本的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還有樣本的制備標(biāo)準(zhǔn)、培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)；以及做臨床試驗(yàn)的一些藥物敏感性參數(shù)，怎么去判斷類器官的敏感度，需要確定cut off等參數(shù)，這些對于類器官的標(biāo)準(zhǔn)化都是非常重要的。

周宇｜大橡科技：器官芯片標(biāo)準(zhǔn)化的一個非常重要的關(guān)鍵點(diǎn)就在于模型功能的標(biāo)準(zhǔn)化，在器官芯片應(yīng)用上面，國際藥企成立了一個IQ聯(lián)盟，過去幾年已經(jīng)發(fā)表了多個關(guān)于器官芯片模型的文章，譬如像腸、肝、肺、腎等等這些，對模型的功能指標(biāo)進(jìn)行了定義。

舉個例子，肝的一個非常重要的功能是代謝，所以它有白蛋白、尿素等等的分泌，作為一個體外模型細(xì)胞，這些產(chǎn)物的表達(dá)量在模型生長或者測試的過程中，是不是能夠保持穩(wěn)定性也是非常重要的。

類器官模型需要哪些功能指標(biāo)，這些功能指標(biāo)達(dá)到什么程度才能應(yīng)用于藥企的研發(fā)管線，其實(shí)這些標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有了，只是暫時還未受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)或官方認(rèn)證，但我們在開發(fā)這些模型的時候，已經(jīng)可以把這些標(biāo)準(zhǔn)作為參考。

同時在應(yīng)用層面上，器官芯片或者類器官芯片，它作為一個評估的模型和工具，其結(jié)果的穩(wěn)定性和可重復(fù)性是工業(yè)客戶非?？粗氐闹笜?biāo)，所以我們需要去構(gòu)建的系統(tǒng)要具有非常高的穩(wěn)定性，也要能夠符合藥物篩選的這些基本要求，比如說像它的CV值要足夠小，Z factor也要足夠大。

藥企比較看重類器官產(chǎn)品的哪些特性？

華國強(qiáng)｜丹望醫(yī)療：我們目前跟國內(nèi)未來一些大藥企的合作當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)類器官在藥物研發(fā)的過程中的不同需求，比如說有些藥企跟我們對接的是有明確基因突變的藥物靶點(diǎn)模型，另外有一些藥企是在特定的類器官上進(jìn)行化合物藥效的驗(yàn)證，還有一部分藥企是走的更靠前，需要做類器官臨床試驗(yàn)。丹望醫(yī)療有一個非常大的類器官庫，有一個藥企客戶的需求就希望在庫里面挑出來100個左右的類器官，然后在人源的類器官模型上模擬測試藥物在患者群的有效比例。

我覺得藥企對類器官應(yīng)用的敏感性是很高的，對于疾病的模型要求也相當(dāng)嚴(yán)格：他們會對類器官的質(zhì)量體系，包括這些樣本到底是跟哪個醫(yī)院合作的，來源性是不是合法，有沒有一些倫理問題，藥篩的臨床數(shù)據(jù)是否完整，是否有藥物耐受的數(shù)據(jù)，Biobank里面的類器官模型有沒有驗(yàn)證過，包括基因測序，病理等，而且他們更關(guān)注疾病模型建立以后的穩(wěn)定性，藥企會把數(shù)據(jù)挖一個底朝天，還會要求提供一些新的數(shù)據(jù)，比如10代以內(nèi)疾病模型到底穩(wěn)定性如何？所以我覺得藥企對疾病模型的整體要求是比較高的。

“類器官技術(shù)要用實(shí)際案例去說服更多人”

類器官作為新技術(shù)，不可能盡善盡美，需要持續(xù)迭代。類器官還不能完全模擬代謝的情況，比如人體的血液代謝，以及器官和器官之間的相互因素等。但總體來看，類器官潛力巨大，未來可期。

如何看待類器官技術(shù)更多的應(yīng)用前景？在商業(yè)化增長上，國內(nèi)的類器官公司會有哪些競爭優(yōu)勢？

傅鵬｜賽賦醫(yī)藥集團(tuán)：除了體外類器官，體內(nèi)類器官的作為一種藥物，其潛在價值也是一個重要的科研方向，比如說像胰島類器官，那么從現(xiàn)在公布的資料看，可以具有改善調(diào)節(jié)血糖的潛力。

還有視網(wǎng)膜黃斑變性領(lǐng)域，在眼科疾病上，給藥技術(shù)是一個門檻，類器官在上面也可以有一些應(yīng)用。此外也看到肝炎引起肝衰竭，也就是NASH這樣的方向上，可以用到肝的類器官。所以我想未來類器官在論在體外、在體內(nèi)，都有很高科研與應(yīng)用價值。

周宇｜大橡科技：我個人是非?？春妙惼鞴偌夹g(shù)的前景的，如果技術(shù)更加成熟，成本進(jìn)一步下降，是不是有可能再往前走一走，變成一個高通量的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，以及在動物和人之間的橋接臨床轉(zhuǎn)化上面發(fā)揮更大作用。

陳銳｜北京協(xié)和醫(yī)院：我認(rèn)為類器官技術(shù)要用實(shí)際案例去說服更多人，包括科研機(jī)構(gòu)的研究人員、醫(yī)生、藥政管理部門等等。這樣的案例前期也可以是科研方向的，在某些常見病或者罕見病上培養(yǎng)出類器官的疾病模型，或者輔助、加速藥物篩選，或者在機(jī)制探索上獲得一些啟發(fā)和結(jié)果。以科研作為突破口，就開拓了思路，如果能實(shí)現(xiàn)的話，我覺得可以幫助更多人認(rèn)識類器官，推動后續(xù)的規(guī)范化、產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

華國強(qiáng)｜丹望醫(yī)療：相比國外類器官行業(yè)，國內(nèi)的第一個優(yōu)勢是患者資源，因?yàn)槿丝诒姸啵詷颖緛碓戳看?，具有多樣性，是非常好的樣本資源。

第二個就是成本優(yōu)勢，無論是人力方面，還是說上游產(chǎn)品的國產(chǎn)替代，都會降低整個產(chǎn)業(yè)鏈成本。

第三，中國作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域潛在的最大市場，具有市場規(guī)模的優(yōu)勢。特別是在臨床上面，可能每年都是幾百萬的新增腫瘤患者，患者群體是極其大的，而且藥品市場增速也是非?？斓摹?/p>

當(dāng)然從政策方面也不可忽視，CDE對類器官等非動物模型的接受度越來越大。另外，由于中國人類遺傳方案的限制，外資背景的公司是很難去收集患者樣本建立類器官模型庫，所以相對來說是一個比較受保護(hù)的樣本資源庫，對國內(nèi)的公司來說，其實(shí)也是一個利好。