界面新聞?dòng)浾?| 李科文

界面新聞編輯 | 謝欣

5月20日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品通知件送達(dá)信息。其中，正大天晴PI3Kα/δ雙重抑制劑，用于至少二線治療失敗的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤新藥TQ-B3525片未獲批準(zhǔn)。

在此之前，與之相同適應(yīng)癥的，信達(dá)生物的PI3Kδ抑制劑抗濾泡性淋巴瘤新藥帕薩利司片（Parsaclisib）也未獲批。信達(dá)生物的PI3Kδ抑制劑是從Incyte公司引進(jìn)。

可見(jiàn)，PI3K抑制劑成藥的道路上仍艱難險(xiǎn)阻。

PI3K在癌癥發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用，是人類癌癥中最常被激活的信號(hào)通路之一。因此，PI3K成為了治療惡性腫瘤的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。

PI3K抑制劑可分為三大類：泛PI3K抑制劑、PI3K異構(gòu)體選擇性抑制劑和雙重抑制劑。

其中，泛PI3K抑制劑最早上市的類型，但因泛抑制劑缺乏選擇性，造成整個(gè)通路的非選擇性抑制，導(dǎo)致毒副作用過(guò)強(qiáng)而常被中止研發(fā)。

PI3K異構(gòu)體選擇性抑制劑和雙重抑制劑則成為當(dāng)下的主流方向，且適應(yīng)癥也主要瞄準(zhǔn)血癌。

截至現(xiàn)在，在國(guó)內(nèi)，僅石藥集團(tuán)、恒瑞醫(yī)藥和拜耳三款PI3K抑制劑獲批。這三款PI3K抑制劑也是遵循這兩大主流研究方向，且適應(yīng)癥也均為治療以往至少經(jīng)歷兩次系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。

石藥集團(tuán)的為從Verastem公司引進(jìn)的PI3Kδ/γ雙重抑制劑度維利塞（Duvelisib），恒瑞醫(yī)藥的從瓔黎藥業(yè)引進(jìn)的PI3Kδ抑制劑林普利塞，拜耳的為自研PI3Kα/δ雙重抑制劑可泮利塞。

遵循主流方向雖有榜樣可以借鑒能提升成功概率，但并不一定能保證成功。正大天晴和信達(dá)生物兩款上市失敗的PI3K抑制劑也是這兩大主流方向，且適應(yīng)癥也均為治療以往至少經(jīng)歷兩次系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。但正大天晴的PI3Kα/δ雙重抑制劑，信達(dá)生物PI3Kδ抑制劑便在此折戟了。

還需注意的是，安全性問(wèn)題仍是開(kāi)發(fā)PI3K異構(gòu)體選擇性抑制劑和雙重抑制劑需要特別關(guān)注的問(wèn)題。

例如，吉利德開(kāi)發(fā)的第一代PI3Kδ抑制劑Ldelalisib（Zydelig）。該藥品于2014年7月獲美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、復(fù)發(fā)性濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。但安全性問(wèn)題便是其難以跨過(guò)的障礙，上市時(shí)就攜帶4項(xiàng)黑框警告，提示存在包括致命性肝臟問(wèn)題在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)。

PI3K抑制劑的研發(fā)也并非無(wú)底洞，也有成功案例，那就是諾華的PI3Kα抑制劑Alpelisib。諾華除了遵循主流研究方向，在靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的選擇上也別出心裁。

諾華選擇的是PI3Kα亞型，而前述多次出現(xiàn)的PI3Kδ亞型。PI3Kδ抑制劑多針對(duì)血液腫瘤，而PI3Kα則在多種乳腺癌中有突出表現(xiàn)。基于此，Alpelisib打開(kāi)了PI3K抑制劑在實(shí)體瘤應(yīng)用的大門。

2019年5月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)諾華Alpelisib與氟維司群聯(lián)合治療應(yīng)用于內(nèi)分泌治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的HR+/HER2-、PIK3CA突變的晚期乳腺癌的絕經(jīng)后女性和男性患者。此后，Alpelisib快速獲得了加拿大、歐盟等四十多個(gè)國(guó)家和地區(qū)相同適應(yīng)癥的獲批。

2022年4月，alpelisib再獲FDA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥，用于治療具有嚴(yán)重PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)病譜（PROS）、需要全身治療的成人和2歲及以上兒童患者。

據(jù)2023年年報(bào)，諾華Alpelisib銷售額為5億美元，同比增長(zhǎng)35%。

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥業(yè)也開(kāi)始模仿諾華Alpelisib在PI3K抑制劑的成功步伐。

截至2023年末，有多家國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥業(yè)的管線涉及PI3K抑制劑應(yīng)用于實(shí)體瘤方面。例如，羅欣制藥的PI3Kα抑制劑lX-086針對(duì)晚期乳腺癌和晚期實(shí)體瘤處于Ⅰ期臨床結(jié)束；貝達(dá)藥業(yè)的PI3Kα抑制劑BPI-21668針對(duì)晚期實(shí)體瘤處于Ⅰ期臨床；翰森制藥PI3Kα抑制劑HS-10352針對(duì)晚期乳腺癌處于Ⅰ期臨床。

正大天晴也早已同時(shí)啟動(dòng)了1項(xiàng)聯(lián)合氟維司群治療HR陽(yáng)性、HER2陰性PIK3CA突變晚期乳腺癌的1b期臨床，另有1項(xiàng)針對(duì)PI3KA突變或PTEN缺失/低表達(dá)進(jìn)展期骨腫瘤的1b期臨床正在招募中。