界面新聞?dòng)浾?| 唐卓雅

界面新聞編輯 | 謝欣

1月28日，來凱醫(yī)藥發(fā)布公告，公布旗下AKT抑制劑afuresertib聯(lián)合紫杉醇治療鉑耐藥卵巢癌的二期臨床試驗(yàn)（PROFECTA -II）頂線數(shù)據(jù)。

試驗(yàn)結(jié)果表明，afuresertib聯(lián)合紫杉醇周療可以降低疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)（無進(jìn)展生存期，PFS），但試驗(yàn)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也就是說，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)失敗了。

受此消息影響，1月29日，來凱醫(yī)藥股價(jià)大跌36.31%。1月30日，截至收盤，來凱醫(yī)藥股價(jià)繼續(xù)下跌13.6%，報(bào)4.32元/股。

這項(xiàng)PROFECTA-II的臨床研究(NCT04374630)是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、有效對(duì)照的二期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估afuresertib聯(lián)合紫杉醇治療與單獨(dú)紫杉醇對(duì)照對(duì)鉑耐藥卵巢癌（PROC）女性患者的療效和安全性。

該研究在美國(guó)和中國(guó)隨機(jī)入組了150名患者到試驗(yàn)組和對(duì)照組，其主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的無進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)包括總生存期、客觀緩解率和持續(xù)緩解時(shí)間。

在主要終點(diǎn)方面，試驗(yàn)結(jié)果表明，afuresertib聯(lián)合紫杉醇周療可以降低疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但試驗(yàn)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也就是說，afuresertib聯(lián)合紫杉醇周療和單獨(dú)紫杉醇治療的療效沒有明顯差別，試驗(yàn)未能達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。

在次要終點(diǎn)方面，總生存期在生物標(biāo)志物亞組呈現(xiàn)積極的趨勢(shì)，其他次要終點(diǎn)也顯示，聯(lián)合治療組提高了客觀緩解率以及持續(xù)緩解時(shí)間。聯(lián)合治療組的安全性可控和可耐受，與藥物已知的安全特性基本保持一致。

不過，除了卵巢癌以外，來凱醫(yī)藥也在擴(kuò)展afuresertib的HR+/HER2-乳腺癌、mCRPC（轉(zhuǎn)移性雄激素阻斷療法抗性前列腺癌）、TNBC（三陰性乳腺癌）、PD-1耐藥宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌等適應(yīng)癥。其中，afuresertib與LA001、潑尼松聯(lián)用，適應(yīng)癥為SCO（序貫優(yōu)化組合，一種常用的治療方法）治療后的mCRPC（二至四線治療）的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在美國(guó)和韓國(guó)進(jìn)行到臨床二期。

來凱醫(yī)藥稱，公司計(jì)劃與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就afuresertib聯(lián)合紫杉醇周療的試驗(yàn)結(jié)果討論決定下一步的注冊(cè)臨床路徑。詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)將在醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

Afuresertib（LAE002）是來凱醫(yī)藥從諾華買來的一款候選新藥，屬于新一代小分子泛AKT激酶強(qiáng)效抑制劑，而這款產(chǎn)品也是來凱醫(yī)藥的核心產(chǎn)品之一。afuresertib最早由葛蘭素史克（GSK）開發(fā)，先后完成了卵巢癌、胃癌、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤等適應(yīng)癥領(lǐng)域的20多項(xiàng)臨床I/II 期研究。2014年，GSK與諾華達(dá)成了資產(chǎn)置換協(xié)議，afuresertib歸諾華所有。2018年，來凱醫(yī)藥從諾華授權(quán)引進(jìn)LAE002。

AKT也稱為蛋白激酶B (PKB)或RAS-α，是一種普遍存在的絲氨酸/蘇氨酸激酶。 AKT已經(jīng)被證明在多種癌癥如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌中過度激活，與腫瘤的發(fā)生轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。通過抑制AKT，可以起到治療癌癥的作用。

目前，全球僅有一款A(yù)KT抑制劑上市。2023年11月17日，F(xiàn)DA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)阿斯利康FIC AKT抑制劑Truqap（capivasertib）上市，與fulvestrant聯(lián)合使用，治療激素受體（HR）陽性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。2023年10月10日，阿斯利康的capivasertib也已經(jīng)在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市。

在AKT抑制劑領(lǐng)域，除了阿斯利康的capivasertib之外，目前研發(fā)進(jìn)度最快的就是來凱醫(yī)藥的afuresertib和羅氏的ipatasertib。據(jù)凱萊英藥聞統(tǒng)計(jì)，全球目前在研的AKT抑制劑約54種。據(jù)藥智數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)僅有8款A(yù)KT抑制劑處于臨床階段。

距離發(fā)現(xiàn)AKT靶點(diǎn)至今已有四十多年，但是目前僅有阿斯利康一款A(yù)KT抑制劑獲批上市，足以可見該靶點(diǎn)的研究機(jī)制復(fù)雜。此前，已經(jīng)有禮來的LY2780301、拜耳的BAY1125976、默沙東的MK-2206研發(fā)失敗。

來凱醫(yī)藥成立于2016年，2023年6月在港交所上市，管線涵蓋癌癥、肝纖維化和代謝三大領(lǐng)域，有兩款核心產(chǎn)品和14種其他管線候選產(chǎn)品。

而兩款核心產(chǎn)品均來自諾華授權(quán)引進(jìn)，一款核心產(chǎn)品為L(zhǎng)AE002，即上述與紫杉醇聯(lián)合治療二期臨床試驗(yàn)未達(dá)主要臨床終點(diǎn)的afuresertib；另一款核心產(chǎn)品LAE001是雄激素合成抑制劑，可同時(shí)抑制細(xì)胞色素P450家族17亞族A成員1(CYP17A1)及細(xì)胞色素P450家族11亞族B成員2(CYP11B2)，用于治療前列腺癌。該產(chǎn)品是全球唯一一種用于治療前列腺癌的臨床試驗(yàn)中的CYP17A1/CYP11B2雙重抑制劑。目前，已在中國(guó)完成I/II期研究的I期臨床試驗(yàn)并啟動(dòng)II期臨床試驗(yàn)。

此外，其余在研產(chǎn)品中還有兩款產(chǎn)品也來自諾華，分別是LAE005、LAE003。來凱醫(yī)藥主要將afuresertib與LAE005、白蛋白紫杉醇聯(lián)用治療三陰性乳腺癌（TNBC）。在2023年中期報(bào)告中，已完成劑量遞增階段及確定RP2D（臨床II期的推薦劑量）。該研究表明，TNBC患者有望獲得良好的治療效果。

據(jù)來凱醫(yī)藥招股書，為引進(jìn)這四款產(chǎn)品，來凱醫(yī)藥需要向諾華支付預(yù)付款及最高里程碑付款累計(jì)共4.09億美元（約29.35億人民幣）。招股書顯示，來凱醫(yī)藥已經(jīng)向諾華支付1600萬美元（約1.15億人民幣）。

在自主研發(fā)新藥方面，來凱醫(yī)藥的自研產(chǎn)品LAE102（ActRIIA單抗）有潛在增肌減脂的功效，目前正在中美進(jìn)行1期臨床。自研核心管線LAE102單抗?jié)撛谟糜谠黾p脂和抗腫瘤等適應(yīng)癥，2023年5月獲得FDA的新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)批準(zhǔn)，2023年12月IND申請(qǐng)獲NMPA（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）受理。