界面新聞記者 | 李科文

界面新聞編輯 | 謝欣

1月3日，蘇州瑞博生物在微信公眾號宣布，與德國勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）就共同開發(fā)治療非酒精性或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸創(chuàng)新療法達(dá)成合作。

根據(jù)雙方合作條款，蘇州瑞博生物除了將收到一筆預(yù)付款外，在此次多靶點合作項目中，瑞博將有權(quán)獲得基于開展臨床研究、藥物注冊和商業(yè)成功等里程碑付款以及上市產(chǎn)品的階梯式銷售提成，總交易金額超過20億美元。

蘇州瑞博生物表示，利用其RIBO-GalSTARTM技術(shù)平臺能夠特異性靶向肝細(xì)胞中的致病基因，選擇性抑制其mRNA，從而開發(fā)小核酸（RNAi）療法。小核酸療法有望靶向傳統(tǒng)藥物分子無法成藥的靶點，達(dá)到治療相應(yīng)疾病的目標(biāo)。

不過，蘇州瑞博生物并未披露其收到預(yù)付款的具體數(shù)額與具體的BD（產(chǎn)品授權(quán)，Business Development）產(chǎn)品。據(jù)蘇州瑞博生物官網(wǎng)，其肝病在研產(chǎn)品共有三款，分別為靶點為HBV-X的RBD1016適應(yīng)癥為乙肝和丁肝；靶點為HSD17B13的RBD1073適應(yīng)癥為NASH；和一款未披露靶點的RBD5083適應(yīng)癥為NASH。

蘇州瑞博生物此次BD出去的也或為RBD1073和RBD5083中的其中之一。RBD1073和RBD5083并不是蘇州瑞博生物的主要核心產(chǎn)品，這兩款產(chǎn)品也均還處于臨床前研究階段。此次雙方就針對NASH的小核酸療法達(dá)成合作，可以說，更大的意義是：蘇州瑞博生物回籠了部分研發(fā)資金，勃林格殷格翰在小核酸藥物領(lǐng)域提前布局了一個未來可能爆發(fā)領(lǐng)域。

小核酸藥物的原理可簡述為對RNA調(diào)節(jié)進(jìn)而實現(xiàn)治療/預(yù)防疾病。狹義上小核酸藥物僅指siRNA。不過，從廣義角度，按照作用機制劃分，當(dāng)前流行的小核酸藥物可分為：靶向核酸的小核酸療法，例如ASO（反義寡核苷酸）、siRNA；靶向蛋白質(zhì)、調(diào)控蛋白質(zhì)活性的Aptamer（適配體）；靶向編碼蛋白或者抗原mRNA等。

人類基因組編碼的2萬個蛋白中超過80%屬于不可成藥靶點。與傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥物不同，小分子核酸藥物的作用靶點更為上游，通過豐富的RNA靶點調(diào)控基因和蛋白的表達(dá)，從而實現(xiàn)對疾病的治療?？傮w而言，小核酸藥物在理論上可以調(diào)控涉及所有轉(zhuǎn)錄過程的RNA，為疾病治療提供了一種全新的途徑。

在2020年前，已上市的小核酸藥物的治療領(lǐng)域還主要局限在罕見病。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，截至2023年3月，全球范圍內(nèi)共有15款小核酸療法產(chǎn)品獲批上市（包含已退市產(chǎn)品），包括9款A(yù)SO療法，5款siRNA療法，1款A(yù)ptamer療法，治療領(lǐng)域主要涵蓋杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病和其他罕見性疾病。

諾華于2020年把收購從美國公司The Medicines Company而來的siRNA降膽固醇藥物英克司蘭鈉（inclisiran）推向市場，證明了小核酸藥物的治療天花板還有更高的可能性。根據(jù)諾華公司的財報，2022年英克司蘭鈉的銷售額達(dá)到1.12億美元，同比增長了833%。到了2023年上半年，克司蘭鈉繼續(xù)迅猛增長，銷售額達(dá)到1.42億美元，同比增長了近3倍（+293%），成為諾華新的增長引擎。

英克司蘭鈉是目前全球首款也是唯一一款用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的siRNA療法，患者每年進(jìn)行兩次注射即可降低LDL-C。由于這款藥物的長效性，患者無需每天服藥，因此inclisiran也被稱為心血管領(lǐng)域的“疫苗”。2023年8月，諾華的創(chuàng)新性降膽固醇藥物Inclisiran在中國獲批上市，作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異?；颊叩闹委?。

英克司蘭鈉的成功先例向其他同樣下注于小核酸藥物的藥企證明了對于小核酸藥物的治療范圍不會被僅被限制在罕見病治療。據(jù)CAS Content Collection對與小核酸療法相關(guān)的學(xué)術(shù)文章和專利的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，RNA療法的應(yīng)用主要集中在肝、心血管、癌癥等治療領(lǐng)域。本次蘇州瑞博生物與勃林格殷格翰便是在肝領(lǐng)域達(dá)成了合作。

肝治療是小核酸藥物除心血管治療外另一個被藥企們重倉的領(lǐng)域。其中，小核酸藥物為乙肝功能性治愈帶來希望。像蘇州瑞博生物推進(jìn)靠前的主要產(chǎn)品管線也是在乙肝功能性治愈，即前述提及的靶點為HBV-X的RBD1016。

從前述已上市小核酸藥物也不難看出，ASO和siRNA是較主流的小核酸藥物開發(fā)類型。其中，Sarepta公司和Ionis公司瓜分了ASO產(chǎn)品市場，而Alnylam公司則近乎壟斷siRNA藥品市場?？梢?，國外的生物科技公司在該領(lǐng)域于領(lǐng)先地位。

至于像諾華、羅氏等跨國制藥巨頭則通過與前述幾家合作讓自己不會在小核酸藥物領(lǐng)域的研發(fā)中掉隊。例如，GSK和Ionis合作開發(fā)的乙肝功能型治愈的GSK836；羅氏和Alnylam合作的全球潛在首款長效降壓藥zilebesiran；賽諾菲和Alnylam合作開發(fā)的針對首款血友病的fitusiran等。

在國內(nèi)，也有搶先布局者。例如，騰盛博藥引進(jìn)了Vir公司治療乙肝的siRNA藥物VIR-2218（BRI-835）；維亞臻與Arrowhead合作的針對血脂異常不同靶點的siRNA，展現(xiàn)了長效降血脂/預(yù)防ASCVD的不俗實力；齊魯制藥以最高2.85億美元引進(jìn)的乙肝小核酸；像本次與勃林格殷格翰達(dá)成合作的瑞博生物，或是圣諾醫(yī)藥則均是采取自研的模式。

此外，據(jù)國金證券的數(shù)據(jù)，2022年與小核酸藥物相關(guān)的投融資事件數(shù)量共有33起，投融資金額近60億美元；2021年起，小核酸藥物全球試驗數(shù)目飛速增加，2022年突破200個。

根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，2020年全球小核酸藥物市場規(guī)模為3.62億美元，預(yù)計2030年該市場有望達(dá)到250億美元。中國小核酸藥物市場在2022年預(yù)計為400萬美元，2025年有望達(dá)到3億美元，年復(fù)合增長率超300%。